动物 狂犬病

病毒基因组分类

狂犬病病毒具有一条不分节段的单股负链核糖核酸 (RNA) 基因组（约 12 kb），可编码 5 种病毒蛋白：

• 核衣壳蛋白 (N, nucleocapsid protein)

• 基质蛋白 (M, matrix protein)

• 糖蛋白 (G, glycoprotein)

• 大型蛋白 (L, large protein)，具有酶活性的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶

• 磷蛋白 (P, phosphoprotein)，为 L 蛋白的辅助因子

狂犬病病毒颗粒和基因组

图片

狂犬病病毒颗粒及其基因组结构示意图。狂犬病病毒具有一条不分节段的单股负链 RNA 基因组，可编码 5 种病毒蛋白：核衣壳蛋白（N 蛋白）、基质蛋白（M 蛋白）、糖蛋白（G 蛋白）、大型蛋白（L 蛋白），以及作为辅助因子的磷蛋白（P 蛋白）。脂质双层构成病毒外包膜（灰色），其内侧衬有基质蛋白。基因组 RNA 被衣壳包裹，形成螺旋状核糖核蛋白，并与病毒 RNA 聚合酶复合体紧密结合。病毒颗粒呈子弹状，宽约 75 nm、长约 180 nm。病毒颗粒表面覆盖跨膜三聚体糖蛋白刺突。

图片由 Nicholas Roman 博士提供。

除狂犬病病毒外，国际病毒分类委员会 (ICTV) 根据基因组序列还将 丽沙病毒 (Lyssavirus) 属划分为另外 16 个病毒种。此外，已有其他推定的新病毒种被报道，但尚未得到充分鉴定。1

结构

狂犬病病毒为有包膜病毒，其外包膜主要由来源于宿主细胞膜的脂质双层组成，内侧衬有基质蛋白。病毒颗粒呈典型子弹状，宽约 75 nm，长约 180 nm。

病毒颗粒表面覆盖有跨膜三聚体糖蛋白刺突，可识别并结合细胞受体。病毒内部的基因组 RNA 被包裹形成螺旋状核糖核蛋白，与病毒 RNA 聚合酶复合物紧密结合。

复制

狂犬病病毒通过宿主细胞膜出芽进行复制。病毒首先通过受体与病毒颗粒相互作用吸附于宿主细胞，随后病毒包膜与宿主细胞膜融合，使病毒遗传物质进入细胞。之后由 RNA 基因组转录生成信使 RNA。

病毒蛋白在游离核糖体上翻译合成，病毒核衣壳在细胞质内形成。完整病毒颗粒可在细胞表面形成，但更常见的是经细胞质内膜出芽释放。

致病机制

狂犬病病毒最初在接触部位的非神经组织内复制。

狂犬病病毒等丽沙病毒属病毒具有高度嗜神经性。狂犬病病毒沿外周神经到达脊髓，并进一步上行至脑。到达脑后，病毒再沿外周神经传播至唾液腺及其他器官。

如果动物能够通过唾液传播病毒，则可在脑组织中检测到病毒。病毒在唾液中呈间歇性排毒。

临床期末期，在病毒于中枢神经系统 (CNS) 内复制后，几乎所有受神经支配的器官中均可检测到狂犬病病毒。

地理分布

除南极洲外，狂犬病几乎遍布全球。部分国家因成功实施狂犬病消除计划，或依靠岛国地理优势并严格执行检疫制度，宣称已消除狂犬病。

狂犬病的出现可能受病毒—宿主动态变化或人类转运受感染动物的影响。多年来，美国报告最多的狂犬病动物一直是臭鼬；然而，1990 年，浣熊成为数量最多的患狂犬病食肉动物。

犬狂犬病病毒变异株曾在美国得克萨斯州的犬和郊狼 (Canis latrans) 中建立流行，但已于 21 世纪初被消除。然而，该变异株目前仍存在于非洲、亚洲、中东、中美洲、南美洲及加勒比地区，一旦再次传入美国，仍具有传播风险。

北美的臭鼬、浣熊和狐狸狂犬病病毒变异株各自主要分布于相对独立的地理区域，但部分地区存在重叠。蝙蝠狂犬病病毒变异株广泛分布于整个美洲。吸血蝙蝠是拉丁美洲重要的储存宿主，也是牛群及人群多次暴发狂犬病的重要传染源，尤其是在亚马孙地区部分区域。

在西欧，赤狐狂犬病病毒变异株曾占主导地位，后因实施口服疫苗免疫而被消除。在东欧部分地区，貉狂犬病日益受到关注。由多种丽沙病毒属病毒维持、存在于食虫翼手目动物中的蝙蝠狂犬病病毒变异株似乎广泛分布于整个欧洲。

在某些地区，其他野生动物在狂犬病病毒传播中也发挥重要作用，包括加勒比地区、非洲南部及亚洲部分地区的多种獴；非洲部分地区的豺；巴西的狨猴；以及中国的鼬獾。

潜伏期

狂犬病潜伏期较长且差异较大，取决于暴露部位及侵入病毒量。暴露于神经分布丰富的组织时，更容易在较短时间内出现中枢神经系统 (CNS) 症状。

通常，狂犬病病毒会在侵入部位存留较长时间。这种潜伏异常长的特点，有助于解释即使患者的暴露后预防处置发生在暴露后数日，局部浸润注射狂犬病免疫球蛋白仍具有良好预防效果的重要原因。

犬的大多数狂犬病临床病例在暴露后 21～80 天内发病，但潜伏期也可能更短或明显更长。美国曾报道 1 例人狂犬病病例，其潜伏期经可靠估计超过 8 年。

传播动力学

一个主要的动物储存宿主是狂犬病病毒传播的主要源头（例如，在亚洲和非洲，受感染的犬类是疾病传播的主要储存宿主）。所有动物储存宿主同时也是病毒传播媒介；然而，并非所有传播媒介都是储存宿主。例如，虽然猫能够有效传播狂犬病病毒，但尚未发现能够维持猫与猫之间传播的狂犬病病毒，也未发现猫特有的狂犬病病毒变异株。

尽管如此，猫仍是美国报告数量最多的患狂犬病家养动物。狂犬病猫的唾液中含有病毒，人被患病猫咬伤后可感染狂犬病。自 1990 年以来，美国每年报告的家猫狂犬病病例数均超过犬。

狂犬病病毒几乎总是通过含病毒的唾液进入组织而传播，通常是由患狂犬病动物咬伤所致。虽然发生概率较低，但唾液、唾液腺或神经组织中的病毒也可通过新鲜伤口或完整黏膜进入机体而引起感染。

患病动物在出现临床症状时或出现症状前，其唾液即具有传染性。家犬、家猫和雪貂可在临床症状出现前最长 10 天排毒；野生动物则有报道可在出现临床症状前数周开始排毒。

臭鼬臭腺分泌物（喷射液）中尚未分离到狂犬病病毒。

狂犬病病毒不会经血液传播。

根据美国免疫实践咨询委员会 (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) 的意见，在绝大多数情况下，狂犬病病毒不存在气溶胶传播风险3。然而，在空气中悬浮大量含病毒颗粒或飞沫的特殊环境下，气溶胶传播确实可能发生。这类情况曾导致实验室在生物安全防护不足时发生感染。

有研究提出，在栖息着数百万只蝙蝠的洞穴中，可能发生极为罕见的自然气溶胶传播。大量患狂犬病蝙蝠在洞穴狭小栖息空间内释放含病毒的口鼻分泌物，可能形成气溶胶。病毒还可能通过直接附着于嗅神经末梢而引起感染。

狂犬病病毒还可通过移植受感染者的组织或器官传播。

狂躁型

狂躁型狂犬病以明显的攻击行为（即急性神经兴奋期）为特征，这也是所谓的“疯狗综合征”，但实际上所有动物种均可出现这种表现。在此阶段通常很少出现麻痹症状。

在这一阶段，患病动物极度易激惹，稍受刺激便可能凶猛攻击，利用牙齿、爪、角或蹄伤害他人或其他动物。动物常表现为警觉、焦虑，瞳孔散大。噪声即可诱发攻击行为。此时动物完全失去警惕性，也不再惧怕人类及其他动物。

患狂躁型狂犬病的食肉动物常四处游荡，攻击其他动物、人类及任何移动物体。它们还常吞食异物（如粪便、稻草、木棍和石块）。

患狂犬病的犬可能不断啃咬笼舍金属丝网及框架，甚至咬断牙齿；当有人将手在笼前移动时，它们会不断追随并试图咬人。感染狂犬病的幼犬可能主动亲近人，表现得异常活泼好动，但即使被抚摸也会咬人，通常数小时内便变得极具攻击性。患狂犬病的臭鼬可能主动寻找并攻击幼犬或幼猫。患狂犬病的家猫及短尾猫可突然发动攻击，并剧烈抓咬。

随着病情发展，肌肉运动失调和癫痫发作较为常见。最终因进行性麻痹死亡。

麻痹型

麻痹型狂犬病主要表现为共济失调以及咽部肌肉和咬肌麻痹，常伴大量流涎和吞咽困难。犬常见下颌下垂。

犬及生产动物的主人常会徒手检查动物口腔寻找异物，或徒手给药，从而使自己暴露于狂犬病病毒。这类动物通常并不具有攻击性，也很少主动咬人。

麻痹很快扩展至全身，随后数小时内即出现昏迷并死亡。

不同动物种的差异

患狂躁型狂犬病的牛极具危险性，可主动攻击并追赶人类及其他动物。奶牛泌乳会突然停止。原本温顺平静的神态变为高度警觉，对声音及移动物体反应敏锐。典型临床表现之一是异常而特征性的哞叫声，可间断持续至临终前不久。

马及其他马属动物常表现为明显痛苦和极度躁动。这些临床表现，尤其伴有打滚时，容易误诊为疝痛。

与其他动物一样，患狂犬病的马可能剧烈咬人或踢人；由于其体型大、力量强，数小时内即可变得完全无法控制。已有人员被此类患病动物直接攻击致死的报道。这些动物还常出现自伤性创伤。

患狂犬病的狐狸和郊狼常进入庭院，甚至闯入住宅，攻击犬和人。有时患病动物还会攻击豪猪。因此，若发现狐狸或其他动物身上插有豪猪刺，这本身就是一种异常现象，在许多情况下应高度怀疑狂犬病。

患狂犬病的浣熊、狐狸和臭鼬通常不再惧怕人类，并表现为共济失调、攻击性增强，以及违背其通常晨昏活动习性的白天活动。尤其是在城市和城郊地区，它们可能攻击家养宠物。

总体而言，对于行为异常的野生动物均应怀疑狂犬病。蝙蝠若出现白天飞行、瘫痪落地不能飞行、主动攻击人或其他动物，或彼此打斗等异常行为，同样应考虑狂犬病的可能。

啮齿动物和兔形目动物很少构成狂犬病病毒暴露风险。但每一起事件均应单独评估。在美国东部浣熊狂犬病病毒变异株流行期间，土拨鼠和河狸实验室确诊狂犬病的病例并不少见。

家养动物管理

WHO 已制定犬狂犬病国际防控指南；美国则由国家公共卫生兽医协会 (NASPHV) 制定了相应指南。指南主要包括：

1. 报告疑似病例，并对出现临床症状的犬及被疑似患狂犬病动物咬伤的犬实施安乐死。

2. 通过牵引管理、犬只流动控制及隔离检疫，降低易感犬之间的接触率。

3. 通过集中免疫活动以及持续为幼犬接种疫苗，实现犬群大规模免疫。

4. 控制流浪犬数量，并对与人类依赖关系较低或无人约束的未免疫犬实施安乐死。

5. 犬只登记

由 NASPHV 定期编制和更新的《动物狂犬病控制纲要》(Compendium of Animal Rabies Control) 总结了美国最新的狂犬病防控建议，并列出了美国所有经美国农业部 (United States Department of Agriculture, USDA) 批准上市的动物狂犬病疫苗。全球已有多种有效疫苗可供使用，包括减毒活疫苗、重组疫苗和灭活疫苗；但目前美国尚无任何动物用减毒活狂犬病疫苗上市。

通常建议在完成基础免疫（首次接种后 1 年再加强接种 1 次）后，每 3 年加强免疫 1 次（除非疫苗说明书另有规定）。目前已有多种猫用狂犬病疫苗，以及少量适用于雪貂、马、牛和绵羊的疫苗。由于猫狂犬病的重要性不断增加，因此猫的狂犬病免疫尤为重要。

目前尚无任何注射用疫苗获准用于野生动物；但在动物园预防免疫或野外疫情控制中，可根据具体情况对圈养或野生动物实施免疫。现有家养动物商业化疫苗在所有野生动物中的保护性免疫效果和有效性尚未得到充分证实。

野生动物口服免疫

历史上，野生动物狂犬病防控主要依靠减少种群数量，以降低易感动物之间的接触率。然而，这种方法实施困难，而且通常难以获得公众认可，也不符合生态保护原则，经济效益有限，防控效果亦不理想。

在欧洲和加拿大，通过投放含口服疫苗诱饵对狐狸实施免疫已得到广泛应用，并取得良好效果。狂犬病已基本从西欧狐狸种群中消除，在加拿大安大略省也得到明显控制。

在美国，采用痘苗病毒-狂犬病糖蛋白重组疫苗开展口服免疫，已分别成功消除了得克萨斯州南部郊狼狂犬病病毒变异株和得克萨斯州西中部灰狐狂犬病病毒变异株，并有效限制了美国东部浣熊狂犬病病毒变异株向西扩散。另一种人腺病毒-狂犬病重组疫苗也已成功用于北美野生动物口服免疫。

上述疫苗仅获准用于州或联邦政府狂犬病防控项目，不向私人执业兽医或个人开放使用。结合其他生物制品，这类口服疫苗还可用于资源有限国家犬狂犬病病毒变异株的防控。

消毒

狂犬病病毒属于有包膜病毒，可被多种消毒剂灭活，如甲醛、苯酚、乙醇、卤素类消毒剂、汞制剂及无机酸等。该病毒对高温和紫外线极为敏感。