病毒性疾病
与肝功能障碍相关的病毒性疾病包括犬传染性肝炎、犬疱疹病毒感染、犬意外注射鼻内支气管败血波氏杆菌 (Bordetella bronchiseptica) 疫苗、猫传染性腹膜炎以及猫的强毒系统性杯状病毒感染。罕见情况下，犬细小病毒也可能因门静脉全身性脓毒症而导致肝损伤。近期在猫体内发现的一种嗜肝 DNA 病毒与肝细胞癌的发生有关。
犬传染性肝炎由犬腺病毒 1 型引起。除发生急性肝坏死外，如果在感染活跃期中和抗体水平不足、无法彻底清除病毒，会遗留慢性肝炎、肝纤维化后遗症。
犬疱疹病毒感染主要侵害新生幼犬，引起肝坏死及其他全身性病变，通常在幼犬中是致命的。
犬意外注射鼻内支气管败血波氏杆菌疫苗，不仅会在注射部位引起局部炎症反应，还会导致急性的非化脓性肝细胞变性与坏死，并演变为慢性肝炎。除了针对慢性炎症性肝病的支持性护理外，目前尚无已知的特效治疗方法。
猫传染性腹膜炎病毒是一种冠状病毒，会引起弥漫性的化脓性肉芽肿性炎症和血管炎。常见的临床症状包括黄疸、腹腔积液、呕吐、腹泻和发热。
强毒系统性杯状病毒是猫杯状病毒的一种变异株，在成年猫中的致死率可达 33%–60%。该病毒主要在动物收容所或猫舍群体中被发现，会导致感染动物出现严重的发热、厌食、明显的皮下水肿（尤其是四肢和面部）、黄疸、脱毛，以及鼻、唇、耳和足部的结痂与溃疡。成年猫的症状最为严重。病理上表现为从单个肝细胞坏死到小叶中央或更广泛的坏死，伴有中性粒细胞性炎症病灶和肝窦隙内纤维蛋白沉积。部分猫会出现侵犯门管区结构的炎症。由于血管炎和局部坏死，可能会继发被膜下出血。
2018 年一项针对感染 FIV 猫的传染性病毒疾病探索性研究在一份淋巴瘤样本中发现了一种新的嗜肝 DNA 病毒，命名为家猫嗜肝 DNA 病毒（DCH）。另一研究团队随后对 390 份猫血清样本进行的调查显示，在 10.8% 的样本中检出该病毒。利用聚合酶链式反应分析 (PCR) 检测和原位杂交 (ISH) 技术对福尔马林固定的猫肝脏样本进行病毒检测，结果显示：在 14 只慢性肝炎猫中有 6 只 (43%) 检出病毒，29 只肝细胞癌 (HCC) 猫中有 8 只 (28%) 检出病毒；但在胆管癌 (n = 18)、多房性胆管囊肿 (n = 4)、中毒性肝病 (n = 1)、胆管炎 (n = 6)、结节性增生 (n = 8) 或正常对照组 (n = 15) 的猫中均未检出病毒。所有 PCR 检测呈阳性的 HCC 病例以及 6 只阳性慢性肝炎病例中的 2 只，ISH 检测也呈阳性。
DCH 阳性慢性肝炎的特征为淋巴细胞性门管区周围炎症，但无胆管靶向损伤（即无胆管炎证据）。门管区-肝小叶交界处的炎症被描述为“碎片状坏死”，偶见单个或成群的凋亡/坏死肝细胞。混合的淋巴细胞和浆细胞浸润物不同程度地散布在肝窦隙中，偶尔形成聚集体。
极少数中性粒细胞紧挨着坏死的肝细胞。在所有患有 DCH 相关慢性肝炎的猫中，均存在偶发的异型增生肝细胞病灶，但这并非病毒阳性组织所独有。在慢性肝炎和 HCC 病变中，细胞核和细胞质中均可检测到 ISH 信号，且呈斑片状分布。
肝细胞癌表现出程度不一的细胞异型性，具有侵袭性，且肝小叶结构丧失（表现为实体型或堆叠状肝索表型），大多数还表现出融合性的坏死病灶。与犬肝细胞癌相比，这些病变与人类的肝细胞癌更相似。
目前尚未证实 DCH 感染对猫是无致病性的，还是与疾病的亚临床或临床症状相关。但该病毒与 HCC 存在明确关联，且在组织学特征和异型增生特征上与人类乙型肝炎相关的 HCC 、土拨鼠嗜肝 DNA 病毒相关的 HCC 具有相似性，因此具备极高的研究价值。
细菌性疾病
小动物肝脏疾病中的钩端螺旋体病
犬黄疸出血型和波摩那问号钩端螺旋体 (Leptospira interrogans) 感染，以及流感伤寒型问号钩端螺旋体和流感伤寒型基尔希纳钩端螺旋体 (L kirschneri) 的慢性感染，均与犬的肝脏疾病有关。其他血清型也可能累及肝脏。肝酶活性波动或显著升高（伴或不伴高胆红素血症）提示存在肝脏受累。然而，在急性病犬中，这些指标可能反映的是肝脏对脓毒症综合征的反应，而非特定器官的侵袭。在部分病例中，肝脏疾病的临床证据并不明显。
由于吉海反应，肝脏受累的临床和临床病理特征在治疗初期可能会恶化（如发热、肝酶升高、高胆红素血症）。患有慢性钩端螺旋体 (Leptospira) 相关性肝炎的犬，其临床和临床病理特征可能表现为慢性肝损伤的特点，包括门静脉高压、APSS 和腹水。
肝脏显微特征
钩端螺旋体感染会引起血管炎和内皮损伤，进而导致炎症浸润、局部缺血和微出血。大多数情况下，肝脏只是该病原体损害的众多器官之一。然而，部分菌株表现出独特的肝脏嗜性，仅造成孤立性肝损伤。
典型非特异性钩端螺旋体相关肝脏显微病变为肝细胞解离或肝索排列紊乱。这种病变不仅是病原体侵入狄氏间隙导致的，更反映了黏附连接（血管内皮钙黏蛋白和连环蛋白）及肌动蛋白丝的结构受到破坏。根据犬的病例报告和已发表的病例系列研究，很明显还有许多其他病变与钩端螺旋体诱导的肝损伤有关。
患孤立性肝损伤的犬可能表现出轻度至明显的混合性炎症浸润，呈门管区或小叶中央分布（或两者兼有），以及小叶内聚集。炎症浸润通常以淋巴细胞为主，巨噬细胞和中性粒细胞较少，偶见浆细胞。门管区浸润可能突破界板，并可能表现出胆管嗜性（即胆管炎）。然而，在部分犬中，会发展为以化脓性肉芽肿性肝炎为主的病变（从门管区到随机分布，严重程度不一）。偶尔可见坏死的肝细胞。
更常见的是，随机散在的含铁血黄素泡沫巨噬细胞小聚集区融合，代表肝细胞丢失的历史病灶。常同时伴有糖原型肝细胞空泡化——这是犬发生坏死性炎症性肝损伤时的预期反应。根据病程的慢性程度，可能会发展为轻度门管区周围纤维化、桥接性门管区纤维化、再生结节，甚至肝硬化。在纤维化重塑之前，还可能出现细管反应（胆管细胞或胆管上皮增生）和毛细胆管内胆汁管型。发生广泛纤维化和重塑的犬会出现门静脉高压和腹水。
在罕见的暴发性肝衰竭病例中，由于血管炎症和肝窦隙内皮丧失，会表现出小叶中央出血性坏死。钩端螺旋体感染中广泛分布的瘀点早已被人们所认识，这代表存在直接的毛细血管损伤或是该病原体产生的某种毒素引起的间接损伤。
诊断
仅凭常规染色（如苏木精-伊红染色）无法确诊钩端螺旋体相关性肝炎；且受到采样时间的影响，血液或尿液的 PCR 检测结果并不可靠。细菌培养同样不可靠，因为病原体可能需要先在其他生物宿主体内传代，才能在培养基中生长。由于疫苗接种史的影响，血清学滴度结果通常难以判读，且无法证明病变是由钩端螺旋体引起的。尽管使用银染法可以在福尔马林固定的活检切片中明确识别出螺旋体，但该操作难度较高。
更灵敏、客观的检测手段包括组织直接 PCR 检测、免疫组织化学法或原位杂交法，这些方法可以直接证实组织和病变中存在病原体。超微结构显微镜（透射电子显微镜）也可用于检测肝脏组织中的病原体。改良的 Steiner 银染法可在扩张的毛细胆管内检测到螺旋体。免疫组织化学法、原位杂交法和透射电子显微镜法同样能够证实毛细胆管内存在病原体。
在患有化脓性肉芽肿性钩端螺旋体相关性肝炎的犬中，在 10 只犬中有 8 只通过原位杂交法检出了病原体聚集，提示存在正在繁殖的病原体。在 10 只患有化脓性肉芽肿性钩端螺旋体相关性肝炎的犬中，有 5 只检出存在混合细菌感染，这可能提示免疫监视功能受损是诱发该病的一个潜在因素。
治疗
治疗方案包括支持性护理和特异性抗菌治疗。在急性期初期使用青霉素类药物（例如：氨苄西林 [22 mg/kg，静脉注射，每 6 小时一次] 或阿莫西林 [22 mg/kg，口服，每 12 小时一次]）。针对带菌期，推荐使用氨基糖苷类药物（给药剂量取决于具体药物；既往常用链霉素清除钩端螺旋体）或多西环素（5 mg/kg，口服，每 12 小时一次，连续 4 周）。由于存在较高的肾毒性风险，目前不再推荐使用氨基糖苷类药物治疗钩端螺旋体病。
由于钩端螺旋体病具有人畜共患的潜力，在处理疑似感染该病的动物（及其尿液样本）时，建议采取特殊的防护措施。
小动物肝脏疾病中的泰泽病
泰泽病是一种罕见但致命的肠肝综合征，致病菌为泰泽梭菌 (Clostridium piliforme)，这是一种产芽孢、革兰氏染色多形性、丝状专性胞内寄生细菌。犬或猫的感染最常发生于免疫受损个体，包括新生动物或患有其他基础疾病的成年动物。文献记载的诱发因素包括与运输、断奶、饲养密度过大、饲养环境不卫生相关的应激反应，或免疫抑制（如使用糖皮质激素、化疗），以及病毒引起的感染。
由于泰泽梭菌是实验室啮齿动物的肠道共生菌，感染通常通过粪-口途径传播（即接触或摄入携带细菌孢子的啮齿动物粪便），或从其他受感染的宿主处获得。摄入后，泰泽梭菌会进入肠道上皮细胞并在其中增殖，导致坏死性肠炎。如果条件允许（如存在免疫抑制、严重的肠道炎症），病原体会易位进入门静脉循环，在肝脏定植，并可能发生全身扩散，进而引发特征性的多灶性坏死性肝炎。
肝细胞内的丝状细菌呈现出杂乱的交叉状或排列较整齐的平行状。在常规的苏木精-伊红 (HE) 染色中，病原体呈淡染；革兰氏染色呈革兰氏阴性或染色不均（阳性/阴性不定）；吉姆萨 (Giemsa) 染色呈紫色；而在银染（如 Warthin-Starry 银染法）下轮廓清晰。
临床症状呈超急性发作，主要表现为肝脏和肠道疾病（如嗜睡、厌食、腹部不适），病情会迅速恶化，通常在 24-48 小时内死亡。在死亡前，ALT 活性会显著升高，偶见高胆红素血症。
由于该细菌不能在常规培养基上生长，因此需要特殊染色来识别病原体。免疫组织化学 (IHC) 可实现确诊。除预防措施外，目前尚无有效的治疗方法。
小动物分枝杆菌感染与化脓性肉芽肿性肝炎
分枝杆菌是一类杆状、革兰氏阳性、抗酸细菌，目前可分为结核分枝杆菌复合体（也称 MTC，既是可形成结核结节病变的细菌）和非结核分枝杆菌（也称 NTM，即是包括鸟分枝杆菌 (Mycobacterium avium) - 胞内分枝杆菌复合体，以及来源于土壤、有机碎屑、热带植被、气溶胶和原生动物的环境微生物），这两类均与肝脏疾病有关。偶发引发化脓性肉芽肿性肝炎的 MTC 包括人结核分枝杆菌 (M tuberculosis)、田鼠分枝杆菌 (M microti) 和牛分枝杆菌 (M bovis)。偶可引发化脓性肉芽肿性肝炎的 NTM 主要为鸟分枝杆菌，少数罕见菌株分为慢生长型（如堪萨斯分枝杆菌 (M. kansasii)、海分枝杆菌 (M. marinum) 与快生长型（如偶发分枝杆菌 (M. fortuitum)、龟分枝杆菌 (M. chelonae)）。
不同哺乳动物对各种分枝杆菌的易感性存在差异。尽管结核分枝杆菌可在人类、非人灵长类动物、犬、猪和猫中诱发进行性疾病，但在家庭宠物中感染极为罕见。在 MTC 中，牛分枝杆菌和田鼠分枝杆菌感染更为常见。诱发化脓性肉芽肿性肝炎的分枝杆菌感染，大多属于全身播散性疾病的局部表现之一。
犬的牛分枝杆菌（一种适应牛宿主的分枝杆菌）感染与喂食生肉（例如英国某大型猎狐犬犬舍喂食“淘汰”的牲畜）以及媒介接触传播（如犬与犬之间的传播）有关。在英国记录的多起家庭聚集性病例中，猫的牛分枝杆菌感染与饮用未经巴氏消毒的牛奶或食用商业生骨肉饮食（鹿肉）有关。猫的感染还与海分枝杆菌（一种适应啮齿动物宿主的分枝杆菌）有关，这通常与其通过狩猎行为摄入生肉及媒介接触传播有关。
在疑似存在免疫缺陷的犬和猫中，已有多次关于鸟分枝杆菌引起全身及肝脏感染的报道。病例报告显示，巴吉度猎犬和迷你雪纳瑞为鸟分枝杆菌感染高发品种，但相关特异性免疫缺陷诱因尚不明确。此外，在幼龄阿比西尼亚猫和索马里猫中也记录有鸟分枝杆菌感染，推测存在未明确的先天性免疫缺陷。
临床症状
患有化脓性肉芽肿性肝炎的动物偶尔会表现出明显的肝脏受累临床症状。然而，与急性肝炎、铜相关性肝病或肝毒性相比，其临床症状通常较为模糊。早期感染多为亚临床状态，病程长短不一，可能逐渐发展为厌食、恶病质、虚弱、呼吸困难以及低热和波动性发热。多数病例感染数周至数月后才得以确诊。
通常情况下，化脓性肉芽肿性肝炎患宠的肝酶活性会呈现轻度的波动性升高，偶尔伴有黄疸。可能伴有或不伴有呕吐、腹泻，且当化脓性肉芽肿性肝炎为主要病变时，通常不伴有外周淋巴结肿大。根据感染的分枝杆菌种类、暴露途径以及全身播散的程度，呼吸道症状、明显的弥漫性间质性肺部浸润，或离散且随机分布的局灶性肺部密度影，可能会出现，也可能不明显。肺部受累通常伴有胸腔内淋巴结肿大。
化脓性肉芽肿性肝炎常伴有肝肿大。此外，还可能触及腹部淋巴结（在猫中尤为常见）或表现为化脓性肉芽肿性淋巴结炎的腹部肿块。腹部超声检查可证实肝肿大；肝脏实质可能呈现正常回声或模糊的结节状回声（即使在活检或尸检时肉眼可见明显的结节）。超声检查还可能发现肝门或肠系膜淋巴结肿大。
诊断
肝脏显微病变：在常规苏木精-伊红 (H&E) 染色下，化脓性肉芽肿性肝炎的组织学诊断特征包括：多灶性的大小不一的浸润灶，主要由巨噬细胞和中性粒细胞组成，淋巴细胞和浆细胞较少。根据严重程度不同，化脓性肉芽肿性炎症浸润可能会破坏大片肝脏组织。通常不存在小叶区带嗜性或胆管炎的证据。随着病程慢性化，可能会发展为扩大的实质坏死区（即缺乏功能性肝组织的区域）。
大型干酪样肉芽肿较为罕见。在化脓性肉芽肿病灶的边缘可能会发现坏死的肝细胞。毛细胆管内胆汁管型无恒定出现规律，其存在与否及严重程度随感染程度而异。弥漫性或多灶性的糖原型空泡变性十分常见。
附加组织学染色与组织检测：一旦确认存在化脓性肉芽肿性病变，必须使用罗丹宁染色来检测铜，以排除将铜相关性肉芽肿误诊为化脓性肉芽肿性病变的情况。同时，必须应用特殊染色来识别病原体。革兰氏染色、抗酸染色 (ZN)、Fite-Faraco 染色 (FF)、过碘酸-希夫染色 (PAS)、Giemsa 染色以及戈莫里乌洛韦六胺银 (GMS) 染色均可用于识别细菌（区分革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌）、抗酸杆菌 (ZN、FF)、原虫（PAS、吉姆萨）以及真菌和螺旋体 (GMS)。
如果未能发现明显的病原体，在仔细检查特殊染色切片（每张含有大量化脓性肉芽肿病灶的切片需耗时 5 分钟）后，应将福尔马林固定的组织样本送 PCR 检测，以排查分枝杆菌或钩端螺旋体。分枝杆菌的 PCR 检测应送至美国农业部 (USDA) 认证的实验室进行。此外，应要求使用通用真细菌引物进行荧光原位杂交，以排查病灶内的细菌。
如果之前未进行需氧菌和厌氧菌的细菌培养，应重新采集受累肝脏样本。此时，应收集新鲜组织用于分枝杆菌和钩端螺旋体的 PCR 检测，因为新鲜组织在该检测中的准确性优于福尔马林固定组织。
γ-干扰素释放试验（IGRA）：干扰素释放试验 (IGRA) 最初是为诊断牛的牛分枝杆菌感染而开发的，现已改良适用于犬、猫和人类。该试验使用肝素抗凝全血，从中分离出单核细胞进行检测。其原理是，当致敏的外周血循环抗原特异性效应记忆 T 细胞暴露于分枝杆菌抗原时，会诱导产生 IFN-γ。
在牛中，该试验对检测结核分枝杆菌复合体具有极高的敏感性 (81.8%–100%) 和特异性 (88%–99%)。其诊断效用等于或优于人类结核菌素皮肤试验，且操作更为简便。研究表明，IGRA 对检测猫的结核分枝杆菌复合体感染具有 100% 的敏感性，并曾成功用于控制英国某大型猎狐犬犬舍的结核分枝杆菌复合体感染，以及识别媒介传播结核分枝杆菌高风险犬（南非地区接触含结核分枝杆菌的痰液）的感染。IGRA 在非结核分枝杆菌诊断中的效用尚待明确证实；但如果在细胞学或组织学样本中检出抗酸杆菌，该试验可协助确诊分枝杆菌感染。
如果尚未进行胸部 X 光片和超声检查，应尽快完善这些诊断评估。如果发现肺部异常、肿块或肿大的淋巴结，可针对组织学评估、细胞学检查、细菌培养和 PCR 检测提供额外的采样组织。对于显示化脓性肉芽肿性反应的细胞学穿刺涂片，应使用常规的瑞氏-吉姆萨 (Wright-Giemsa)、革兰氏染色和抗酸染色，仔细检查巨噬细胞内是否存在胞内细菌。
在瑞氏-吉姆萨染色（一种罗曼诺夫斯基染色）下，由于细菌表面具有不透水的蜡质层（抗酸染色可使其通透），细菌会呈现为未染色的“白色透明”小杆菌。未染色的细胞学涂片也可用于 PCR 检测，但由于接种量较小，阴性结果并不能排除感染。
分枝杆菌的培养可能需要长达 3 个月或更长时间，因此在此期间应使用其他检测方法。即使通过 ZN 染色确认了分枝杆菌的存在，细菌培养的阳性率也仅为 50%。
治疗
一些患有分枝杆菌性化脓性肉芽肿性肝炎的动物在疾病晚期表现出全身播散性疾病，且预后极差。而全身症状较轻的动物则可作为抗菌治疗的候选对象。推荐的治疗方案是基于人类分枝杆菌感染管理的专家意见，并结合兽医临床经验不断完善而成的。与犬的治疗方案相比，针对猫的治疗方案经过了更为严格的审查。
制定治疗方案的第一步，是告知宠主需要进行长期的多药联合抗菌治疗才能实现临床缓解，且不能保证一定能彻底治愈。其次，必须根据确诊的分枝杆菌种类，向宠主阐明该病是否存在人畜共患的风险。
在考虑治疗方案时需注意，人类流行病学研究证实，多药联合治疗可以降低耐药分枝杆菌菌株的产生概率。研究还表明，根据药敏试验结果选择治疗方案并不可靠。人类的治疗方案不能直接照搬到兽医病例身上，因为一些常用于人类的推荐药物可能会导致动物出现肾脏、肝脏或神经毒性（如异烟肼和乙胺丁醇），或引发视神经炎（如乙胺丁醇），还有药物对牛分枝杆菌无效（吡嗪酰胺，即烟酰胺的吡嗪类似物，据报道对猫也具有肝毒性）。
对于猫，一线药物包括：
利福平
普拉沙星（与其他氟喹诺酮类药物相比，普拉沙星对视网膜的安全性更好，且对许多分枝杆菌的疗效优于老一代氟喹诺酮类药物）
大环内酯类药物，通常首选阿奇霉素，因为它可以每天给药一次（也可选用克拉霉素或克林霉素）
这三种药物可以每天联合给药一次，从而提高宠主的依从性。联合治疗方案需持续 3 个月，并在临床症状消失后继续用药 2 个月。
异烟肼是治疗人类分枝杆菌感染的常用药物，仅在猫无法耐受利福平或有证据表明病原体产生耐药性时才可使用。人类和动物在使用异烟肼治疗时，均有关于多种药物相关毒性的报道。值得注意的是，该药物可能引发急性肾衰竭和肝毒性，但神经系统副作用更为常见。
神经毒性被认为与药物导致组织和循环中的吡哆醇（维生素 B6）耗竭有关。异烟肼直接与吡哆醇结合，形成异烟肼-吡哆醇腙，这些产物会随尿液迅速排出。它们还会竞争性抑制吡哆醇激酶，而该激酶对于将吡哆醇转化为其生理活性形式（5'-磷酸吡哆醛）至关重要。
5'-磷酸吡哆醛是谷氨酸脱羧酶的必需辅因子，而谷氨酸脱羧酶是合成 γ-氨基丁酸 (GABA)，一种主要的抑制性神经递质）的限速酶。CNS 中 GABA 浓度降低会导致神经兴奋（如肌肉抽搐、肌张力过高、癫痫发作）。5'-磷酸吡哆醛的减少还会引发乳酸血症，抑制三羧酸循环中乳酸向丙酮酸的转化。癫痫发作引起的严重肌肉收缩也会加剧乳酸血症。最后，有观点认为，犬发生异烟肼肝毒性的风险较高，是因为犬通过乙酰化作用将母体药物转化为无毒代谢物的能力较弱（即犬缺乏 N-乙酰基转移酶）。
对于伴有肺部受累的动物，治疗时间应至少延长至 6 个月，并在影像学异常消失后继续用药 2 个月。鸟分枝杆菌和其他 NTM 天然耐药性差异极大，因此一线方案药物并不总是有效。针对这些病原体的二线药物包括：用克拉霉素替代阿奇霉素，或用多西环素替代氟喹诺酮类药物。三线药物包括乙胺丁醇、氯法齐明和异烟肼，但由于这些药物具有较高的毒性风险，仅将其作为备选。
人畜共患风险
由于不同的分枝杆菌会引起相似的临床症状，且人畜共患风险各不相同，因此准确鉴别病原体种类至关重要。MTC 具有人畜共患风险，必须向州卫生官员报告相关感染病例。应建议照顾或与受感染动物共同生活的人（尤其是免疫监视功能低下者）咨询其私人医生，以获得适当的监测和专业建议。
小动物肝外及肝内细菌感染与脓毒症对肝脏的影响
肝外感染和脓毒症可引起胆汁淤积和高胆红素血症。患有导致胆汁流动停滞的慢性疾病或慢性肝脏肿瘤的动物，更容易发生肝内感染。
胆汁的形成依赖于：
肝脏胆汁转运体功能正常
完整的细胞骨架（协调囊泡运输和毛细胆管收缩）
完整的细胞连接，以防止毛细胆管渗漏，这对于维持细胞极性和细胞间通讯也至关重要
调节膜转运体（表达和定位）的细胞内信号级联反应
在无直接肝脏损伤的情况下，脓毒症会对胆汁形成和胆汁分泌所必需的许多功能产生不利影响，从而导致分子性胆汁淤积。
脓毒症是指细菌或其他传染性病原体及其毒素在全身播散。肝外感染和“脓毒症综合征”可引起胆汁淤积性高胆红素血症。革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌感染均可引发此现象。在疑似或确诊感染之前，可能就会出现高胆红素血症。肝脏在脓毒症中发挥着至关重要的作用，是抵御细菌播散的第一道防线。然而，它也可能因宿主的免疫反应（炎症和细胞因子释放）而受到损伤。
分子性胆汁淤积可直接由细菌产物引起，也可继发于宿主的炎症反应。高胆红素血症的程度可从中度至重度不等，而肝酶活性的升高通常较轻微。
在钩端螺旋体病（犬）、化脓性子宫蓄脓、多发性关节炎、心内膜炎、鼻鼻窦炎（鼻镜检查和活检后），以及继发于牙科手术、犬细小病毒性肠炎、严重细菌性皮炎、咬伤感染/脓肿、皮肤蝇蛆病 (Cuterebra) 脓肿和病因不明的脓毒症综合征中，均有报道出现此类黄疸。治疗应针对基础疾病过程和引起感染的病原体。
非肝源性脓毒症/败血病中肝酶活性的升高，可能反映了细菌向肝脏的播散（多灶性栓塞性肝窦隙播散引起炎症或坏死灶）、与细胞因子释放相关的肝细胞损伤、损害微血管完整性的低氧血症，或导致肝脏灌注减少的低血压。在未进行肝脏活检的情况下，很难确定是否存在直接的肝脏损伤或感染。然而，在这种情况下不建议进行肝脏活检。
分子性胆汁淤积
以下简要描述分子性胆汁淤积的重要机制。内毒素（脂多糖 [LPS] 和其他细菌毒素）促使 Kupffer 细胞释放促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 [TNF]-α、IL-6、IL-1β）。这些因子会导致肝细胞、毛细胆管和细胆管膜上胆汁转运体的表达下调、活性受损或重新定位。该过程由核受体与转录因子协同调控。
水通道蛋白-8 的表达减少（一种由 TNF-α 介导的转录后效应）限制了毛细胆管的水分转运，这对正常的胆汁流动至关重要。由 LPS 诱导 Kupffer 细胞和肝窦隙内皮细胞产生一氧化氮 (NO) 合酶，进而增加 NO 的生成，也会加剧分子性胆汁淤积：
NO 的诱导会减少向细胆管分泌的氯化物和碳酸氢盐，这对维持正常的胆汁流动性很重要。
NO 的诱导会增加紧密连接的通透性（在毛细胆管膜上），而这种连接原本可以保护有助于胆汁生成的渗透压梯度。
局部 NO 的积累会降低原本有助于推动胆汁流动的毛细胆管收缩能力。
在发生分子性胆汁淤积后，肝细胞内胆汁酸蓄积也会加剧这一过程。高浓度的胞质胆汁酸会下调部分胆汁酸转运体的表达，并改变转运体的定位，使其从细胞表面回缩至胞质内，从而损害其功能。这些变化以及本文未提及的其他变化均为一过性，一旦感染被清除即可逆转。
分子性胆汁淤积可能导致急性肝衰竭、慢性肝胆疾病和肝胆胆汁淤积动物出现高胆红素血症。由于肝脏 Kupffer 细胞功能受损，这些病例易发生全身性细菌感染和内毒素血症。由于 Kupffer 细胞是体内数量最多的固定巨噬细胞群体，因此这种情况会严重削弱肝脏对来自内脏循环细菌的清除能力。此外，机械性胆汁淤积（即胆管阻塞、严重胆管炎、继发性胆管缺失）也会增加肠道细菌易位的风险。
这种易感性反映了肠道黏膜界面处胆汁 IgA 减少，正常情况下胆汁 IgA 可以限制细菌易位。这还反映了由于胆汁酸环境破坏（肠肝循环胆汁酸流量减少）导致的肠道菌群失调，而这种环境有利于致病菌而非共生菌的生长。在急性暴发性肝衰竭中，发热、低血糖和白细胞增多症也可能是肝损伤的临床表现，因此可能会掩盖脓毒症和分子性胆汁淤积的存在。
患有慢性肝脏疾病、机械性胆汁淤积或肿瘤性肿块（如肝细胞癌）的动物更容易发生肝内感染。与胆源性感染相关的危险因素包括：高龄、近期胆管炎发作、化脓性胆囊炎、胆石症以及任何引起阻塞性黄疸（机械性胆汁淤积）的原因。
缺氧性或缺血性肝炎
缺氧性或缺血性肝炎可能并发于代谢性胆汁淤积和脓毒症，导致肝酶活性升高。该综合征由氧气输送不足（即低氧血症性缺氧、携氧能力缺乏[贫血性缺氧]）或肝窦隙灌注减少触发。肝窦隙灌注的多灶性中断可能反映：
微血栓或纤维蛋白聚集体
红细胞凝集
中性粒细胞 NET（即结合病原体的中性粒细胞胞外诱捕网）
细菌栓子
被肿胀的活化 Kupffer 细胞挤压变窄的肝窦隙开口
肝窦隙内皮功能和血管调节的改变
这些过程也可能导致高胆红素血症。缺氧性或缺血性肝炎的一个关键诊断特征是，纠正根本原因后，其病情具有快速可逆性。
缺血性或脓毒症相关性胆管病变
上述损伤大多具有可逆性，但存在例外情况，即脓毒症相关的低血压严重到足以损害胆管周围血管丛的动脉灌注。与接受双重血液供应（肝动脉和门静脉）的肝实质不同，肝内胆管树完全依赖于肝动脉的小分支。因此，持续低血压可能导致小胆管缺血性损伤，并造成不可逆的胆管结构丧失（胆管缺失症）。
这一过程伴随着碱性磷酸酶 (ALP) 和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 活性的升高，以及持续性的高胆红素血症。需要通过肝脏超声检查进行诊断，以排除机械性胆汁淤积的明显原因，并最终通过肝脏活检来确认细胆管的萎缩和丧失。
疑似代谢性胆汁淤积和缺氧性肝炎的治疗
应针对引起感染、低血压、低氧血症或贫血的根本过程实施干预措施。在等待组织、血液、渗出液或胆汁的培养和药敏结果期间，应给予针对肠道机会致病菌的抗菌药物，同时避免使用主要在肝脏代谢的药物。耐 β-内酰胺酶青霉素、甲硝唑（7.5 mg/kg，口服，每 12 小时一次，因胆汁淤积需限制剂量）和恩诺沙星（2.5–5 mg/kg，口服、肌内注射或静脉注射，每 12 小时一次）的联合应用可提供广谱保护，且可能覆盖引起脓毒症的病原体。
旨在减轻肝脏损伤的常规治疗包括给予 N-乙酰半胱氨酸、低剂量 α-生育酚和高生物利用度的 S-腺苷蛋氨酸 (SAMe)。这些策略可增加微血管的完整性，改善脓毒症中的微血管氧交换，有助于防止肠道细菌易位和定植，可能增强先天免疫反应，并提供抗氧化保护以抵御脓毒症相关炎症细胞因子的氧化损伤。对于对扩容治疗无反应的持续低血压病例，可能需要补充氧气和使用血管加压药。对于临床贫血病例，应通过输注浓缩红细胞予以支持。
真菌性疾病
小动物系统性真菌病
在多种系统性真菌病中，包括芽生菌病、组织胞浆菌病和球孢子菌病（犬和猫），以及隐球菌病（猫）中均可能发生肝脏受累，这通常反映了感染的全身播散。仅表现为单一肝脏受累的情况极为罕见。伴有肝脏受累的系统性真菌感染，其临床特征主要以呼吸道、胃肠道、皮肤、眼部或 CNS 症状为主，而临床肝病相关表现并不突出。
结合动物的地理暴露史有助于诊断方向的判断。系统性真菌感染多源自北美已知的特定生态环境。不过，国际上也有许多地区被证实存在这些病原体的暴露风险：
皮炎芽生菌 (Blastomyces dermatitidis) 流行于美国东部，尤其是五大湖周边、俄亥俄河与密西西比河流域以及东南部各州；在东北部也有小范围的流行区（如圣劳伦斯河流域延伸至加拿大的地区，以及纽约州北部的阿迪朗达克山脉）。
组织胞浆菌病（Histoplasmosis）：在北美广泛流行，分布范围从中部各州延伸至弗吉尼亚州西部和得克萨斯州中部，在加利福尼亚州和加拿大西部也有散发病例。
粗球孢子菌 (Coccidioides immitis) 流行于美国西南部的下索诺兰生命带地区（半干旱至干旱土壤，低海拔地区），尤其是在亚利桑那州（图森和凤凰城）以及加利福尼亚州中南部的圣华金河谷。
隐球菌 (Cryptococcus) 属流行于加拿大不列颠哥伦比亚省（尤其是温哥华岛，主要为格特隐球菌 (C gatti) 和美国太平洋西北地区。此外，密切接触鸟类（鸽子）粪便也可诱发隐球菌感染。
值得注意的是，即使动物没有已知的地理暴露史，也可能感染上述任何一种系统性真菌病，室内盆栽土壤被认为是一种合理的感染媒介。
临床病理特征
血液学特征缺乏特异性，可能包括轻度非再生性贫血、轻度中性粒细胞性白细胞增多、偶见核左移伴中毒细胞，以及程度不一的单核细胞增多。血清生化检查常显示白蛋白浓度处于正常低值或低于正常值，以及程度不一的高球蛋白血症（有时显著升高）。高钙血症可能继发于巨噬细胞 1α-羟化酶的活性（这会增加 1,25-二羟维生素 D 的浓度）。此外，真菌对骨骼的侵袭（如芽生菌病、球孢子菌病）也可能导致高钙血症。
如果存在肝酶升高，ALT 和 AST 的升高通常较轻微，而 ALP 的升高更为显著，且 GGT 不呈平行升高。这可能反映了炎症细胞因子对肝酶的诱导作用，或溶骨性骨骼受累所致。在少数患有播散性疾病的犬中会出现高胆红素血症；目前尚不清楚这是否直接提示肝脏受累，还是仅仅反映了全身性炎症。尿液分析通常无特殊诊断价值，仅球孢子菌病常伴有病理性蛋白尿。
影像学
X 光片检查特征通常以肺部病变和骨骼受累（芽生菌病和球孢子菌病）为主。化脓性肉芽肿性肝炎患宠的肝脏大小可能正常或轻度肿大。对于播散性疾病，腹部超声检查可能发现肠系膜和/或肝门淋巴结肿大，肾脏、脾脏或肝脏偶见局灶性病变，以及腹腔积液。患有化脓性肉芽肿性肝炎的犬可能没有明显的影像学改变，或仅表现为边界不清的结节。胆囊和肝外胆道结构通常在正常范围内。
诊断
播散性系统性真菌病的诊断通常首先基于对组织穿刺物（淋巴结、脾脏、肝脏或受累器官抽出的液体）的细胞学评估。当存在肝脏受累时，肝脏穿刺细胞学检查可能会发现致病原。然而，由于真菌成分在组织中的分布不均，诊断很容易被漏诊。因此，通常需要针对疑似病原体进行抗体或抗原检测、样本 PCR 检测、组织特殊染色或 IHC 检查以确诊。
治疗
关于系统性真菌病治疗的更详细讨论，请参阅“动物真菌感染概述”。如果严重肝脏病变破坏了超过 50% 的功能性肝实质，或者患宠患有胆汁淤积性肝病，化脓性肉芽肿性肝炎可能会影响患畜对药物的耐受性。
小动物罕见机会性真菌病
除了地方性系统性真菌病外，罕见机会性真菌在发生播散性感染时也可能引起肝脏受累。此类感染最常与以下因素有关：
免疫抑制易感性（如长期使用糖皮质激素、使用免疫调节方案治疗，尤其是使用环孢素）
正在接受细胞毒性药物治疗
糖尿病
疑似与品种相关的免疫缺陷（如德国牧羊犬、先天性维生素 B12 不足个体）
在发生肠道菌群失调（如长期使用抗生素）或胃肠道异常病原体接种（如 NSAID 溃疡、严重的炎症性肠病 [IBD]、肠切开术创口裂开、肠道淋巴瘤）后，也可能发生此类感染。
肝脏感染会引发化脓性肉芽肿性炎症。通常，临床症状反映的是炎症过程和受累的器官，并不能直接指向真菌感染。因此，由于初期通常先尝试支持性护理，确诊往往会被延迟。年轻成年德国牧羊犬容易发生真菌和其他腐生性病原体的侵袭性感染，目前认为与该品种先天性免疫缺陷有关。
临床症状
临床症状可能包括不同程度的发热、体重减轻、食欲减退、嗜睡、呕吐和腹泻。对于 CNS 受累或肌肉骨骼系统接种感染的动物，可能会出现明显的步态异常、共济失调或其他神经系统症状（如骨骼感染、椎间盘脊椎炎、骨髓炎或 CNS 侵袭）。血液学和生化检查无法明确感染的性质。必须在受累组织中检出真菌成分，并对入侵的真菌进行分子分类，才能做出确诊。
在胆汁中发现真菌（真菌胆汁症）但未发生全身性真菌感染的情况十分罕见，但在接受免疫抑制剂治疗的患有 IBD 的犬中，已有与念珠菌属 (Candida) 属和点滴腹膜酵母菌 (Cyniclomyces guttulatus) 相关的报道。点滴腹膜酵母菌是野生和家养兔、豚鼠、野兔和龙猫胃肠道正常菌群的一部分。该真菌占据胃黏膜与食糜之间独特的营养细胞界面，且不会引起宿主反应。在上述宿主动物体内从未引发病理病变。
一项针对腹泻犬与健康无腹泻犬（在三个国家/地区进行的研究）的调查得出结论，没有直接证据表明点滴腹膜酵母菌是犬的原发性病原体。一项研究证实，使用制霉菌素清除粪便中的点滴腹膜酵母菌与腹泻复发之间没有关联（研究涉及 57 只携带点滴腹膜酵母菌的犬）。犬摄食这些宿主物种的粪便，被认为是犬获得点滴腹膜酵母菌的疑似来源。仅有的一例关于胆汁中出现点滴腹膜酵母菌的报告显示，该病例同时存在多微生物细菌感染，这符合感染源来自消化道细菌易位的特征。
小动物念珠菌属感染
念珠菌属是哺乳动物消化道、上呼吸道和泌尿生殖道黏膜的正常共生菌，可引起机会性局部感染（如口腔、阴道、耳部、会阴及皮肤褶皱处感染）。全身性播散较为罕见，通常反映宿主处于免疫功能低下状态。此外，在长期留置静脉导管或导尿管后，也可能发生系统性念珠菌感染。念珠菌在组织中的形态并不总是简单的酵母相；它还可以转化为假菌丝（由拉长的酵母样结构相连而成的链状体）和管状的真菌丝。
在组织切片中，病原体通常存在于化脓性肉芽肿性炎症中；虽然可通过 H&E 染色的组织切片识别病原体，但使用过碘酸-希夫染色、Gomori 六胺银染色以及革兰氏染色更容易对其进行识别。
如果在细胞学涂片或组织学切片上观察到大量 2-6 µm 的椭圆形酵母菌、由椭圆形酵母菌排列成链状的假菌丝以及真正的真菌丝，应优先考虑念珠菌属感染。通过真菌培养、IHC 或 PCR 检测可做出确诊。侵袭性念珠菌病具有较高的死亡率，其中常涉及白色念珠菌 (C albicans)。
小动物播散性曲霉病
偶见系统性或播散性曲霉病（土曲霉 (Aspergillus terreus) 和偏曲霉 (A deflectus) 是尤为棘手的致病种），以及罕见的青霉属 (Penicillium)属，通常为紫红青霉 (P purpurogenum)）感染。德国牧羊犬为易感品种，这提示存在与品种相关的免疫缺陷。广泛播散可能累及肝脏；然而，这些患病动物就诊时通常并不会出现提示原发性肝病的临床症状或临床病理特征。
临床症状
播散性曲霉病的临床症状缺乏特异性，可能包括发热、厌食、体重减轻、虚弱、嗜睡、呕吐、咳嗽和粗糙的肺部呼吸音，以及与骨骼侵袭（椎间盘脊椎炎或骨髓炎）相关的疼痛或神经功能障碍。当出现神经系统症状时，其严重程度不一（按发生频率从高到低依次为：共济失调、轻瘫、精神迟钝、失明[脉络膜视网膜炎、全眼球炎]、头部倾斜、转圈和癫痫发作）。
临床病理特征
播散性曲霉病的临床病理特征也较为多样，可能包括白细胞增多伴核左移、高球蛋白血症、氮质血症、高钙血症、低白蛋白血症、ALT 和 ALP 活性升高，以及氮质血症犬可能出现等渗尿。X 光片检查可能显示椎间盘脊椎炎或骨髓炎是导致其临床表现的主要病变。胸部 X 光片检查可能显示胸腔积液、肺部浸润、胸骨淋巴结肿大、颅纵隔肿块效应或异常的空洞性结节。腹部超声检查可能发现（按发生频率从高到低）：淋巴结肿大、肾脏异常、伴有低回声结节或肿块的脾肿大、肝脏实质回声密度改变（斑驳状低回声）、静脉血栓以及腹腔积液。
诊断
患有播散性曲霉病的犬在确诊时通常已处于疾病晚期，通常病程已超过 1 个月。由于这些真菌是常见的环境污染物，在免疫抑制或异常的病原体接种暴露时感染风险显著升高。土曲霉由于能产生直接在菌丝上生长的次生分生孢子（体外培养与感染组织中均已证实），因此具有更强的全身播散潜力。这些次生分生孢子更易发生血液播散，并可能中断微血管（毛细血管）灌注。
对于这类病原体，组织穿刺物或组织学切片可见有隔膜的分支真菌菌丝。确诊需要进一步的详细信息，可通过组织、血液或尿液培养，PCR 检测，或血清学/尿液抗原或抗体检测对结果加以证实。虽然播散性曲霉病通常预后极差，但部分犬通过长期抗真菌治疗可实现长时间缓解（数月至数年）。目前尚无大型观察性研究可用于指导系统性曲霉病的治疗建议。
常用的药物包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和/或两性霉素 B。不推荐使用氟康唑，因为曲霉 (Aspergillus) 属对其具有内在耐药性。播散性曲霉病感染多进展迅速、对治疗具有抵抗力，预后谨慎至不良。曾有 1 例报告指出，一只患有系统性曲霉病的年轻德国牧羊犬在未接受特异性抗真菌治疗的情况下存活了 3 年以上。
小动物暗色丝孢霉病
暗色丝孢霉病是指由暗色（色素性）真菌引起的感染，涉及 60 多个属（其所属目包括 Pleosporales、Ochroconiales、Chaetothyriales、Capnodiales、Dothideales、Botryosphaeriales、Microascales、Sordariales、Calosphaeriales 和 Ophiostomatales）。在兽医病例中，引起该病的真菌种类包括链格孢属 (Alternaria)、平脐蠕孢属 (Bipolaris)、枝孢瓶霉属 (Cladophialophora)、弯孢属 (Curvularia)、外瓶霉属 (Exophiala))、着色霉属 (Fonsecaea)、丛梗孢酵母属 (Moniliella)、瓶霉属 (Phialophora)、枝氯霉属 (Ramichloridium)、齿梗孢属 (Scolecobasidium) 和细基格孢属 (Ulocladium) 等。
致病真菌在自然界中广泛分布，多为土壤腐生菌，本身一般无致病性。虽然该类真菌更常引起皮肤或皮下组织感染，但对于免疫功能低下的宿主（如正在使用环孢素的动物）或存在异常暴露史的宿主，偶尔也会发生播散，引发危及生命的机会性感染。
伴有肝脏受累的播散性感染会导致化脓性肉芽肿性肝炎，并通常伴有腹腔积液和腹膜炎。由于感染与临床发病之间存在较长的潜伏期，且受到经验性抗菌治疗的影响，播散性感染的入侵途径往往难以查明。
临床症状
肝脏活检可显示不规则分隔菌丝或酵母样细胞，菌体可呈单个存在或形成缠结的聚集物。在细胞学涂片或组织学切片上，真菌呈现色素沉着样（棕色/灰色）。然而，在浅色菌丝中，黑色素可能显色不明显；此时可在未染色的涂片上通过调整显微镜聚光器增加折光对比度来进行识别。此外，也可使用黑色素染色法（Fontana-Masson 染色）来确认色素的存在。
诊断
通过对从受感染组织或区域淋巴结采集的穿刺或活检样本进行真菌培养，可对暗色丝孢霉病做出确诊。确切的菌种鉴定依赖于菌落和分生孢子形态学特征，以及核糖体 RNA 基因测序。在解释提示暗色丝孢霉病的培养结果时，必须结合诊断样本中的形态学特征进行综合判断；由于色素性真菌在环境中无处不在，培养出的真菌也可能是环境污染物（来自动物皮肤或毛发的环境菌）。
治疗和预后
累及肝脏的感染在确诊时通常已处于晚期，可能对常规抗真菌治疗不敏感。对于无法手术切除的病灶，使用伊曲康唑（10 mg/kg，口服，每 24 小时一次）治疗可能实现临床缓解。但由于该病极易复发，通常建议延长给药时间（即持续 6–12 个月或更长）。
伏立康唑和泊沙康唑疗效优于伊曲康唑，但价格更为昂贵。此外，伏立康唑在猫体内会产生严重的不良反应，因此不建议在该物种中使用。
曾有病例报告，一只犬通过长期服用伏立康唑（7–10 mg/kg，口服，每 24 小时一次，持续 10–12 个月），颅内暗色丝孢霉病得到了有效控制，另一只犬的真菌性腹膜炎得到了有效控制。同时必须控制或消除导致免疫抑制的诱发因素（如停用环孢素、治疗肾上腺皮质功能亢进）。
患有播散性暗色丝孢霉病的患宠预后极差。
小动物原藻病
原藻病是一种罕见的机会性感染，由原藻 (Prototheca) 属的环境藻类引起。该属属于小球藻科 (Chlorellaceae)，为单细胞腐生、需氧、无色的藻类。这些生物在全球广泛分布，大量存在于以下环境生态位中：受未经处理的人类或动物粪便污染的流动水或死水、土壤、腐烂的食物或植被、处理过的污水、受感染的牛奶（原藻乳腺炎）以及卫生条件较差的鱼缸中。犬罕见系统性感染可导致化脓性肉芽肿性肝炎。免疫抑制会增加感染风险，且拳师犬和牧羊犬为易感品种。
原藻被认为是含叶绿素的小球藻 (Chlorella)，一种极少在犬中引起感染的绿藻）的无叶绿素突变体。这两种生物在形状和大小上相似（呈圆形至椭圆形，5–30 µm，具有较厚的细胞壁），并通过内生孢子进行无性繁殖（孢子囊在组织中释放孢子囊孢子）。小球藻由于细胞内占据主导地位的大型单一叶绿体而呈现绿色；此外，它还含有大量的淀粉颗粒（在对未染色或 HE 染色的样本进行偏振光显微镜检查时具有双折射性）。
小球藻的淀粉颗粒和细胞壁在 PAS 染色中呈阳性（经淀粉酶消化后转为阴性）。原藻仅有较小的胞质原生质体，没有大型叶绿体，也没有淀粉颗粒，但其细胞壁同样呈 PAS 染色阳性。尽管在组织固定/处理过程中小球藻的绿色可能会褪去，但 (Giemsa) 染色的湿涂片仍可观察到其绿色色调。两者明确的形态学差异需依靠超微结构来表征。
临床症状
播散性原藻病是一种严重且持续进展的疾病。在犬中，病程中位数约为 4 个月，但个体差异较大。在出现明显的全身播散之前，临床症状包括嗜睡、呕吐以及伴有新鲜血液的间歇性大肠性腹泻。系统性播散至眼部会导致失明（肉芽肿性脉络膜视网膜炎、葡萄膜炎、全眼球炎和视网膜脱离）；长骨骨髓炎会引起骨痛和跛行；CNS 症状则归因于多灶性肉芽肿性脑膜脑炎或占位效应（可能进展为意识迟钝和癫痫发作）。
肝病不会作为独立疾病出现。腹泻通常是感染的首发症状，并且可能在病情进行性恶化前持续数月。结肠被认为是病原体的入侵门户，这表明感染是由经口接触引起的。
临床病理特征
临床病理特征差异较大，反映了器官的播散情况。除了非再生性贫血之外，CBC 可能无其他明显异常。生化异常包括程度不一的高球蛋白血症、化脓性肉芽肿性肝炎所致的肝酶升高、肾脏受累引发的氮质血症，以及反映肠道流失的白蛋白和胆固醇低于正常水平。尿液分析可能会发现原藻。
X 光片检查可能显示骨髓炎。腹部超声检查可能发现淋巴结肿大或结肠壁增厚，而肝脏实质回声通常无明显改变。结肠内镜检查可发现黏膜出现不规则增厚、充血、质脆且伴有溃疡。
在组织学上，肝脏受累会导致化脓性肉芽肿性肝炎，伴有程度不一的肝坏死，以及游离或被吞噬的病原体。可使用 H&E、GMS 和 PAS 染色来识别病原体。结肠活检可见显著的黏膜和透壁性炎症及细胞浸润。已有文献证实病原体可侵入结肠微血管并形成血管内原藻血栓。肿大的淋巴结同样提示化脓性肉芽肿性炎症和存在病原体。
诊断
可通过直肠刮片细胞学检查、内镜下结肠活检或尿液、粪便、组织培养来诊断播散性原藻属感染。该病原体在 25°–37°C 的血琼脂或沙氏葡萄糖琼脂上培养 72 小时内即可生长，形成光滑乳白色奶油状酵母样菌落。乳酸酚棉蓝染色可观察到其藻类形态（孢子囊孢子）。通过分子分型可明确感染的病原体种类。
治疗和预后
由于原藻感染极为罕见，目前尚未确立最佳治疗方案。通常认为必须使用脂质复合物两性霉素 B（每周或每两周一次）联合持续给予四环素类和伊曲康唑。少数犬病例采用这种多药联合治疗实现了长达 1 年的缓解。单独使用唑类抗真菌药效果有限，且酮康唑无效。
大多数伴有化脓性肉芽肿性肝炎和系统性播散的犬在就诊时病情已极其危重，通常需要实施安乐死。剖检可确立诊断。极少数患有皮肤原藻病的犬通过治疗得以存活；在其中一例中，尿液中检出病原体，这表明在典型临床症状出现之前，疾病已发生早期播散。佐夫普氏原藻 (Prototheca zopfii) 被认为是引起犬播散性感染最常见的病原体。
原虫病
小动物弓形虫病
弓形虫病可引起伴有肝坏死的急性肝衰竭。在猫免疫缺陷病毒和/或猫白血病病毒检测呈阳性的猫中，更容易发现刚地弓形虫 (Toxoplasma gondii)。在猫体内，由于速殖子（细胞内阶段）在肝脏、肺脏、胰腺或 CNS 中大量繁殖，急性感染后可能会发生致命的肠外感染。通过胎盘或乳汁感染的幼猫会发展为严重的疾病，其临床表现可能为严重的肝病。
弓形虫病引起的肝病在犬中较为罕见，但一旦发生，通常见于免疫抑制宿主或幼犬，且同时伴有全身性感染。幼犬可能同时感染犬瘟热病毒；在这种情况下，疾病急性发作且迅速致死。
患有肝弓形虫病的动物，其临床症状包括发热、嗜睡、呕吐、腹泻、黄疸和腹腔积液，此外还可能表现出提示肺部、眼部或神经肌肉受累的临床症状。
伴有肝脏受累的动物的临床病理特征包括：ALT、AST 升高，且通常伴有 CK 升高（提示播散性感染动物存在肌肉坏死/炎症）；高胆红素血症；以及通常伴有高球蛋白血症（多克隆性）。
在组织学标本中鉴定出病原体，并通过 PCR 检测或 IHC 染色予以证实，即可做出确诊。穿刺样本无法确切区分犬新孢子虫 (Neospora caninum) 和刚地弓形虫速殖子。在猫粪便中发现刚地弓形虫卵囊并不能判断是否为活动性感染；在犬中，这仅表明其有食粪行为（摄入了猫的粪便）。
肝脏病变的特征是与刚地弓形虫速殖子和/或缓殖子相关的坏死性化脓性肉芽肿性炎症反应。该特征性病变可支持临床弓形虫病的诊断。部分严重组织炎症会掩盖病原体的识别，此时需要通过 IHC 或 PCR 检测才能确诊。
在犬中，由于刚地弓形虫和犬新孢子虫在形态上极为相似，通过组织学实现诊断较为复杂。免疫组织化学和物种特异性 PCR 检测可用于区分这两种病原体。
如果没有基于组织学的诊断，弓形虫病的诊断可能会较为困难。IgM 抗体滴度阳性表明近期有暴露史或出现弓形虫病临床症状，而 IgG 抗体滴度可能反映的是慢性感染，这类动物可能无疾病临床症状。有关诊断检测选项的详细信息，请参阅动物弓形虫病。
目前，克林霉素（12.5 mg/kg，口服或肌内注射，每 12 小时一次，连用 4 周）被认为是治疗刚地弓形虫的首选药物。由于克林霉素在肝脏中代谢，因此在严重肝功能不全的情况下可能需要减少剂量。口服克林霉素后应紧接着喂服少量水或食物，以防止食管刺激。在部分病例中，初始治疗会联合使用抗炎糖皮质激素，以避免组织受到宿主对原虫死亡产生的免疫反应所造成的损伤。由于磺胺类药物可能引起特异质药物反应，复方磺胺甲噁唑被视为二线治疗药物。
患宠的预后取决于初次诊断时的动物衰弱程度、疾病阶段以及潜在的免疫抑制状况。尽管接受治疗后病情会有所改善，但仍应将患病动物视为慢性感染者，因此必须对其进行监测，以防疾病复发。在开始免疫抑制治疗（如使用环孢素）后，潜伏的感染可能会被重新激活。
小动物利什曼病
犬利什曼病是一种由利什曼原虫属 (Leishmania) 寄生虫引起的多系统疾病，最常见于曾生活在地中海国家、葡萄牙、中东以及非洲、印度和中南美洲部分地区的动物。该病依靠白蛉作为媒介在宿主之间的传播。
在美国（尤其是猎狐犬中）偶尔也会遇到利什曼原虫感染，但目前尚未发现本土传播媒介白蛉或替代传播媒介。由于利什曼病的潜伏期长且病程较长，一些散发病例可能与疫区旅行相关。一项覆盖美国 35 个州、加拿大 4 个省，纳入超 12,000 只犬（猎狐犬、其他品种及野生犬科动物）和 185 名人类的血清学调查显示，在美国 18 个州、加拿大 2 个省检出感染利什曼原虫属的猎狐犬，但并未发现人类感染的证据。
北美地区利什曼病似乎广泛存在于猎狐犬中，且仅限于犬与犬之间的传播或通过输血传播。内脏型利什曼病会累及肝脏，引起慢性进行性淋巴细胞-浆细胞及巨噬细胞介导的炎症，以及化脓性肉芽肿性肝炎。
接种后经过长达 7 年的慢性潜伏期，才会出现疾病的临床症状。利什曼原虫感染的结局差异较大：许多犬能清除感染，部分犬持续感染但无临床症状，而极少数犬会发展为严重且危及生命的疾病，而正是这部分群体会出现肝病。能够抵抗持续性感染的犬表现出强烈的 T 细胞免疫反应。
与肝脏受累相关的临床特征包括：波动性发热伴嗜睡、隐匿性肌肉萎缩和体重减轻、食欲减退、苍白、口腔溃疡、脾肿大、明显的外周及腹部淋巴结肿大，以及罕见的肝肿大。免疫介导的血液学并发症可能发展为血小板减少症和血小板功能障碍，从而导致自发性出血（如鼻出血或黑便）。其他免疫并发症包括自身抗体的出现（约 50% 病例可检出抗核抗体 [ANA]）和循环免疫复合物相关疾病——如多发性关节病、肌炎、葡萄膜炎、血管炎和肾小球肾炎，且通常会发展为肾病综合征。该病不会仅单独表现为临床肝病。
伴有肝脏受累的犬，其临床病理特征可能包括：轻度至中度的非再生性贫血、轻度血小板减少症，以及白细胞计数和分类的多样性变化。在存在外周和腹部淋巴结肿大的情况下，偶尔出现的淋巴细胞增多症需警惕淋巴瘤的可能。血清生化特征可能包括：程度不一的低白蛋白血症、轻度至显著的高球蛋白血症、肾性氮质血症，以及肝酶轻至中度升高（最高可达参考值上限的 5 倍，其中 ALP 的升高倍数大于转氨酶的升高倍数）。
ALP 升高可能对应由炎症细胞因子引起的诱导现象，因为这些犬通常并发糖原型空泡变性。ALP 活性的升高也可能反映与利什曼原虫骨骼侵袭相关的骨膜增生。总胆红素通常在参考值范围内，但可能会出现轻度升高。腹部 X 光片检查可能显示脾肿大或轻度肝肿大。腹部超声检查通常显示淋巴结肿大和脾肿大，伴或不伴肝肿大。
肝脏的组织学反应特征为：门管区及其周围和中央静脉周围存在混合性的淋巴细胞-浆细胞及组织细胞浸润。随着病情加重，会出现弥漫但随机分布的肉芽肿或化脓性肉芽肿性病变，可能涉及上皮样巨噬细胞和寄生有原虫的巨噬细胞。肝窦内可见活化的 Kupffer 细胞（肥大的增生细胞）和淋巴细胞，浆细胞较少。通常还可见弥漫性或局灶性非退行性糖原型肝细胞空泡变性，以及偶见肝细胞气球样变性。
肝细胞坏死或凋亡、分隔性肝窦隙纤维化、胆管炎以及再生结节的形成均不常见。
如果要确诊利什曼原虫是引起肝病的原因，必须通过 IHC 在肝脏组织中检出病原体的存在。使用外周血进行分子方法检测可能会产生误导，因为在流行地区，临床健康的动物也可能携带慢性感染的证据。
治疗很少能达到根治效果，对于伴有活动性肝病且身体衰弱的动物，预后较差。应告知宠主，治疗目标是控制病情而非治愈，且疾病复发可能需要重复或终身治疗。在未出现肾功能不全的情况下，建议给予高蛋白日粮。目前的一线治疗是联合使用葡甲胺锑酸盐（100 mg/kg，皮下注射，每 24 小时一次，连续 4 周）和别嘌醇（10 mg/kg，口服，每 12 小时一次，直至临床症状消退且定量血清学检测转为阴性）。
可增强治疗效果的协同作用机制包括：五价锑化合物对原虫酶的抑制和对原虫 DNA 的破坏，以及别嘌醇可干扰原虫蛋白质合成。该方案已在约 65%-100% 的病例中实现了完全或接近完全的临床缓解。对于无明显临床肾脏疾病的患犬，通常在数月内即可观察到临床改善。
美国推荐的特异性治疗方案为：单独使用别嘌醇（7–20 mg/kg，口服，每 8–24 小时一次），疗程为 3–24 个月或终身维持；其他一线治疗药物还包括：葡甲胺锑酸盐（100 mg/kg，静脉或皮下注射，每24 小时一次）、葡萄糖酸锑钠（30–50 mg/kg，静脉或皮下注射，每 24 小时一次），或脂质体两性霉素 B（0.25–0.5 mg/kg，静脉注射，每 48 小时一次，直至总剂量达到5–10 mg/kg）。此外，还有许多其他二线药物也有助于控制感染。关于更全面的治疗讨论，请参阅本文其他部分。
小动物化脓性肉芽肿性肝炎
化脓性肉芽肿性肝炎或肉芽肿性肝炎的病因广泛，包括多种传染性疾病、药物或毒素引起的肝损伤 (DILI)、自身免疫性或特发性免疫介导的炎症，以及特发性病变。要区分可能的病因，需要仔细审查病例的病史和饲养管理情况、临床表现、体格和临床病理学检查结果，以及活检样本检查中揭示的细节，并需对传染性病原体进行细致排查。
化脓性肉芽肿性肝炎通常并非一种独立原发疾病。首要步骤是评估病例的全身临床症状，重新评估体格检查结果，寻找提示播散性疾病过程的特征。同时，还应特别考虑以下因素：
环境暴露史（旅行、农场、工业环境、寄养）
动物接触史（家养和野生/流浪动物）
饲养管理方式，包括日粮（自制或商业日粮中的生肉）、营养补充剂（包括整体疗法补充剂、营养保健品、中药/酊剂）
特殊零食的喂养（如肉干零食、生皮），尤其是来自生产标准执行不严格的国家/地区的产品
新增用药的起始时间，包括预防性驱虫药；跳蚤、蜱虫和心丝虫预防药；以及最近接种的任何疫苗
应仔细审查疾病发作与上述任何变量变化之间的时间线，判断二者是否存在关联。应根据病史、临床和临床病理学发现，考虑合理或地方性的传染性疾病。应使用可靠的血清学或分子检测方法对可能的传染病进行检测，包括立克次体病原体。
必须对活检切片进行细致检查，以寻找传染性病原体。然而，必须与铜肉芽肿（有时病灶形态类似化脓性肉芽肿灶）进行鉴别区分。可以通过对组织切片应用罗丹宁染色实现；罗丹宁会将铜染成鲜艳的橘红色。此过程展示了病理性铜引发的细胞坏死、肝细胞铜蓄积与多灶性肉芽肿之间的关联。
强烈不推荐使用红氨酸染色来检测铜，因为在炎症背景下很难对染色结果进行准确评估。此后，应要求进行特殊染色，以揭示常规 H&E 染色下不明显的感染性病原体的存在。
如果尚未提交需氧和厌氧细菌及真菌培养，应通过二次采样程序追溯进行。如果执行了此操作，应将部分活检组织冷冻以备后续检测（即在冷冻组织上进行的 PCR 程序比在福尔马林固定样本上进行的更准确）。
如果特殊染色未能揭示感染性病因，细菌和真菌培养呈阴性，且可能的传染病的血清学检测未提示合理病因，则应将肝活检切片提交进行荧光原位杂交 (FISH)，以全面检测真细菌病原体，并专门检测钩端螺旋体。还应将福尔马林固定或冷冻的活检切片送至认证检测实验室开展分枝杆菌病原体的 PCR 检测。
多种病原体可引发这种病理反应，包括全身性和罕见的机会性真菌病原体；众多细菌（包括分枝杆菌）；以及原虫和藻类病原体。虽然在人类中巴尔通体 (Bartonella) 感染极少演变为这种损伤模式，但据笔者所知，在猫或犬病例中尚未有相关记录。值得注意的是，有些化脓性肉芽肿性肝炎犬的所有传染性病因检测均呈阴性，但对广谱抗菌治疗仍有反应。在部分病例中，单药使用多西环素、恩诺沙星、阿奇霉素和阿莫西林-克拉维酸可治愈化脓性肉芽肿性肝病。
在全面考虑上述诊断事项后，建议开展抗核抗体 (ANA) 检测。如果 ANA 检测结果为阳性，则应要求进行红斑狼疮 (LE) 细胞涂片检查。该检查的意义在于，化脓性肉芽肿性炎症也可能由自身免疫、免疫机制介导。
不同实验室判定 ANA 高滴度阳性的标准存在差异，应咨询现场临床病理学家。无论 LE 细胞涂片结果如何，ANA 检测呈阳性均提示免疫失调。此类病例归为免疫介导的肉芽肿性/化脓性肉芽肿性肝炎类别，这是一种排除性诊断，需进行免疫调节治疗。
排查出的任何环境或饲养管理相关问题均应立即纠正。任何最近新增的补充剂或药物均应停用（使用不同药物类别的替代药物）。遗憾的是，对于 DILI，即使停用补充剂或药物，化脓性肉芽肿性病变也可能无法消退，这在犬使用酮康唑和双氯芬酸的病例中已有证实。其中一些病例需要进行免疫调节治疗。
对于无法找到明确病因的化脓性肉芽肿性肝炎病例，其病因依然成谜。在如本文所述的审慎评估后，这些病例需接受免疫调节治疗。免疫调节通常采用低剂量间歇性（每 48 小时一次）糖皮质激素联合硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，而不是首选环孢素。业界普遍认为，开始环孢素治疗后，会引发更多复杂的感染。
使用硫唑嘌呤治疗的病例应在基线及随后连续评估肝酶（开始治疗后第 0、1、2、4、8 周），以检测可能发生的严重肝毒性（ALT 升高至 > 5 倍且与开始治疗同时发生）。如果使用吗替麦考酚酯，应将每日总剂量分为每 8 小时一次给药，以在达到有效血浆药物浓度的同时避免胃肠道不良反应。可通过评估 IL-2 抑制情况判断该药物的疗效。任何提示出现感染综合征的迹象都应立即暂停免疫调节治疗。
由于化脓性肉芽肿性炎症的发病机制涉及与 T 细胞、树突状细胞和巨噬细胞相关的炎症细胞因子，会对局部细胞造成氧化损伤。应按照针对慢性肝炎的建议，给予保肝药和抗氧化剂，包括高生物利用度 SAMe、低剂量维生素 E 和磷脂酰胆碱。
如果成功控制了感染性病因，预期反应为化脓性肉芽肿性肝炎痊愈。在已发展为免疫介导过程的犬中，免疫调节可以控制病变，但无法彻底消除病变。仅凭连续的肝酶指标很难确定病变是否消退，因为化脓性肉芽肿性肝炎通常不会伴随 ALT 或 AST 活性的极度升高。需要进行肝活检以判断病变的消退情况。如果进行活检，由于部分病例肝脏内部及不同肝叶之间病变分布不规则或呈斑片状，因此必须对多个肝叶进行采样。
