肝性脑病是一种继发于肝脏疾病的代谢性神经系统疾病。
HE 是一种与危重肝功能衰竭（即暴发性肝功能衰竭或肝硬化）或门体分流相关的神经行为综合征（即先天性或获得性门体分流，并伴随功能性肝组织减少及血液绕过再生结节的肝内分流）。
未能识别和有效管理肝性脑病会导致生活质量下降、安乐死或死亡。
临床表现多种多样，主要表现为意识状态异常，其严重程度可从轻度精神迟钝、焦虑以及无法响应基本指令，到明显的神经系统异常，包括强迫性转圈、头部抵压（抵头）、无目的游荡、虚弱、共济失调、罕见的脊髓病变（见于慢性 HE）、疑似多关节炎的少见症状、黑矇（原因不明的失明）、流涎、罕见的细微震颤（见于慢性复发性 HE）、行为改变（如攻击性）、幻觉或痴呆、虚脱、癫痫发作，以及死亡前的昏迷。早期识别 HE 需要由经验丰富的临床医生进行系列神经系统评估。有些动物主人直到观察到动物经医疗干预后症状好转，才意识到这是肝性脑病的典型表现。
肝性脑病首先可分为急性或慢性。急性肝性脑病见于患有 FHF 的动物。在此情况下，HE 与急性、严重肝功能丧失的生化及代谢证据密切相关，且通常表现为严重且持续不愈。慢性 HE 更为常见，其反映的是门静脉血延迟或减少进入肝细胞（如先天性或获得性门体分流），且与功能性肝组织的严重丧失并无必然联系。
值得注意的是，患有先天性门体分流的动物并未出现肝功能衰竭，许多患有与获得性门体分流相关的慢性肝病的动物也未出现肝功能衰竭。后一类动物的肝窦灌注在解剖学上受到损害（参见门静脉高压）。
通俗易懂的临床分类方案将 HE 细分为三类：A 型，反映急性肝功能衰竭或暴发性 FHF；B 型，主要反映门体分流；C 型，反映肝硬化，其中门体分流和肝组织减少均有贡献。B 型和C 型的临床表现相似，而 A 型通常病情严重，可能伴有颅内压增高、脑干受压以及脑疝的风险。根据病程，HE 也可分为发作性或复发性（每 6 个月或更短时间出现一次肝性脑病发作）或持续性（指持续的行为改变，其间穿插着明显肝性脑病的复发）。
此外，人类医学中用于分类 HE 的复杂分级方案还会考虑对认知功能的心理测量评估。通常，该方案出于临床和研究目的，将 HE 的连续谱任意划分为四个严重程度等级。由于认知、行为和运动症状存在很大差异，且病情进展缺乏协调性，该分级方案较为复杂。人类中描述的一种较隐匿的“轻微型 HE”无法应用于动物分类，因为该分类需依赖心理测量评估（如计算或数字组织能力、短期与长期记忆评估、书写、临摹、词语理解，以及执行三步指令的能力）。
采用前文提到的四级分类方案：
1 级 HE 表现为轻度波动性嗜睡和精神警觉性下降（即意识模糊或定向障碍）。
2 级 HE 伴有 1 级临床症状的加重，表现为嗜睡加剧、昏睡、性格改变、轻度共济失调、定向障碍和不当行为（如随地大小便、丧失正常社交互动能力）。
3 级 HE 的典型表现为协调障碍或共济失调加重、精神错乱、流涎、头部抵压（抵头）、无目的游荡、转圈、黑矇性失明、显著的性格改变（有时表现为攻击性），以及嗜睡加剧且唤醒迟缓。
4 级 HE 病情严重，其特征为对外界刺激无反应的卧位或意识迟钝、癫痫发作和昏迷，并伴有死亡风险。
HE 的最终亚分类以是否存在诱因为依据：第 1 类为非诱发性 HE，第 2 类为诱发性肝性脑病发作。必须对诱发因素进行调查、明确和控制；在 C 型肝性脑病中，这些因素通常可以识别。
导致 HE 的病理生理机制十分复杂，目前尚未完全明确。肝脏无法解毒氨与其他内源性物质积累之间的协同效应已有充分文献记载。HE 的综合概念解释了其发作性波动特点以及与不同临床情景相关的异质性诱发因素。
与氨中毒相互作用的机制包括：全身或脑内炎症细胞因子、神经类固醇和锰（Mn）积累增加；脑微循环改变；神经元水肿；缺氧；神经葡萄糖缺乏；线粒体功能障碍（适应性厌氧代谢导致乳酸蓄积）；以及氧化损伤。人们认为，活性氧和活性氮氧化物的产生增加会引发对正常大脑功能有害的蛋白质和 RNA 修饰。
氨是 HE 发病机制中的关键因素，据认为它会使神经元对其他致脑病因子更敏感。氨既可以直接（化学影响）也可以间接（改变神经递质合成的底物供应）影响多种脑神经递质系统。尽管如此，血液和脑内的氨浓度往往不一致，因此无法将血液氨浓度作为评估 HE 的简单可靠的指标。血清氨水平与慢性 HE 的严重程度之间存在微弱的非线性且非指数相关性。在急性 HE 中，这种相关性更为直接。
大多数氨是在胃肠道中由肠细胞将谷氨酰胺转化为谷氨酸（能量代谢）产生的。较少的氨来自产生脲酶的细菌、黏膜脲酶以及细菌蛋白质的降解。在健康动物体内，大多数肠道氨会通过门静脉直接进入肝脏，随后被肝细胞迅速清除，用于氨基酸的相互转化，或在尿素循环中进行解毒，或用于谷氨酰胺的形成。约 25% 的全身循环尿素进入消化道（通过唾液、胆汁或肠道扩散），随后被细菌和黏膜尿素酶分解为氨。
氨还会通过肾小管分泌以及在骨骼肌中用于谷氨酰胺合成（暂时性氨解毒）而排出体外。后一种途径凸显了在肝功能不全时维持瘦体重（肌肉）的重要性，因为这一过程可暂时缓冲高氨血症。在患有门体分流或肝衰竭的动物中，血氨浓度升高主要是由于门静脉血流逆向远离肝脏（hepatofugal portal circulation），或继发于肝细胞解毒功能不足。门管区（1 区肝细胞）通过尿素循环高效进行氨解毒，而小叶中央区（3 区肝细胞）则通过将谷氨酸合成为谷氨酰胺来解毒氨。
总体而言，肝脏的氨解毒效率很高，且具有巨大的潜在储备能力。门体分流是导致与 HE 相关的高氨血症的主要病因。在慢性肝病或慢性门体分流的情况下，HE 具有潜在可逆性和可管理性。相比之下，急性（暴发性）肝性脑病伴有突发性高氨血症，并会进展为脑水肿和致命性的脑干结构性损伤。在急性 HE 中，氨以及乳酸、炎性细胞因子和低钠血症等其他内源性产物会导致星形胶质细胞肿胀，通常进而引发脑水肿和脑疝。
星形胶质细胞约占脑细胞总体积的 25%～50%，并在 HE 的发生中发挥重要作用。当浓度较高时，氨可穿过血脑屏障，而氨的解毒主要发生在星形胶质细胞中（通过将谷氨酸转化为谷氨酰胺）。随后，谷氨酰胺（通过神经元谷氨酰胺酶）重新转化为谷氨酸并释放到突触间隙，从而引发神经兴奋。然而，高氨血症会促进谷氨酰胺的蓄积，从而导致神经抑制。这导致了 HE 特有的嗜睡和认知功能障碍。
星形胶质细胞线粒体中的谷氨酰胺分解代谢进一步增加了局部氨的含量，从而导致氧化应激和线粒体功能障碍（厌氧代谢增加，乳酸蓄积）。由于谷氨酰胺和乳酸均具有渗透作用，其病理性积聚会导致细胞肿胀，从而引发脑水肿、脑微循环紊乱及颅内压升高。这些变化可能导致不可逆的脑疝、脑干受压及死亡。
虽然星形胶质细胞代谢改变和水肿是导致急性 HE 的关键病理变化，但这与慢性间歇性 HE 的关系较小，后者更重要的因素包括促炎和炎性细胞因子（肿瘤坏死因子 [TNF]-α、白细胞介素 IL-1-β、IL-6）、γ-氨基丁酸 (GABA) 以及锰 (Mn) 的积累。炎症细胞因子会增加血脑屏障对氨及其他炎症介质的渗透性，从而引发神经炎症。此外，高氨血症会损害中性粒细胞的吞噬作用并增强自发性氧化爆发活性，从而增加全身性感染和炎症的风险。
神经递质调节失调是慢性发作性肝性脑病的主要发病机制。除了谷氨酸-谷氨酰胺失衡外，GABA 水平升高（GABA 能张力增加）也会导致神经抑制。神经类固醇 GABA 配体（异孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮）是在星形胶质细胞线粒体中转位蛋白（translocator protein；旧称外周型苯二氮䓬受体）上调后合成的。该过程受高氨血症和锰积累的刺激。
在慢性 HE 中，锰被认为具有促脑病作用。锰在摄入后可被高效吸收；在健康状态下，锰由肝脏清除并经胆汁排泄。门体分流使锰能够直接进入体循环，并在其中广泛分布。星形胶质细胞对锰的摄取具有高亲和力，其锰浓度可能比周围组织高出 50 倍以上。锰的蓄积可通过磁共振成像 (MRI)（显示组织高信号）进行评估，并在患有先天性门体分流的犬和猫身上得到了证实。
从机制上讲，锰蓄积可导致氧化损伤、线粒体功能障碍，以及与氨相关的阿尔茨海默 Ⅱ 型星形胶质细胞多微空泡变性（即星形胶质细胞增大、胞质苍白且染色质染色减弱）。该组织学特征已在患有先天性门体分流并伴有慢性高氨血症性 HE 的犬和猫中得到证实。
血浆中芳香族氨基酸 (AAA) 和谷氨酰胺浓度升高，同时支链氨基酸 (BCAA) 浓度降低，通常与慢性肝性脑病有关。这些代谢变化反映了谷氨酰胺的合成（氨解毒）、骨骼肌中 BCAA 的优先代谢以及肝脏对 AAA 利用率的降低。然而，与氨类似，氨基酸浓度与慢性肝病或慢性 HE 的严重程度并不呈直接相关。血浆中半胱硫醚、半胱氨酸、牛磺酸和谷胱甘肽浓度的降低通常与慢性肝病相关，这反映了由于 SAMe 合成酶下调以及营养缺乏（食欲不振）导致的蛋氨酸向 SAMe 的转化受损。
多种临床状况可能会导致血氨浓度升高或诱发 HE ：
脱水（肾前性/肾性氮质血症）
碱血症和低钾血症（会增加肾脏氨的产生并促进氨向中枢神经系统 (CNS) 移位）
低血糖
分解代谢（氨基酸和氨的周转增加）
感染（分解代谢、脓毒症）
多尿/多饮（PU/PD，即是有脱水及电解质丢失的风险）
厌食
便秘（导致结肠内氨及其他 HE 相关毒素吸收增加）
广泛的血红素负荷增加（例如溶血、输血、胃肠道出血或横纹肌溶解）
高膳食蛋白摄入（尤其是红肉、鱼类，对于某些动物而言还包括蛋类）
各种药物（例如：苯二氮䓬类、四环素类、抗组胺药、蛋氨酸、巴比妥类、有机磷化合物、吩噻嗪类、利尿剂 [过量服用]、甲硝唑 [过量服用] 以及某些麻醉剂）
目前已知最易引发脑病的蛋白质是血红素（血红蛋白/肌红蛋白），其引发的综合征所导致的后果与食用生红肉粉相似。
小动物肝性脑病（HE）的治疗
急性 HE 的治疗包括稳定生命体征、提供支持性护理、抑制与肝性脑病相关的神经毒素形成、减轻这些毒素的病理影响，并确保识别和正确处理那些表现类似肝性脑病的代谢性并发症（例如硫胺素缺乏、严重低磷血症或低钠血症、药物诱导的神经系统并发症，以及非肝性脑病，如小型犬常见的坏死性或肉芽肿性脑膜脑炎）。
患有严重 HE 且意识模糊的动物存在脑水肿和脑疝的风险，应使用甘露醇（0.5～1.0 g/kg，静脉注射，20分钟内输注完毕）进行治疗。此类病例应仰卧于倾斜板上，头部抬高（角度为25°～35°），以减轻重力对脑水肿的加重作用。
若出现癫痫发作，建议静脉注射左乙拉西坦。应避免使用苯二氮䓬类药物（与 GABA 受体相互作用）。阿法沙龙是一种作用于 GABA 受体的神经甾体类麻醉剂，也应避免使用。应谨慎考虑使用任何镇静剂；若进行需要麻醉/镇痛的疼痛性操作，应优先采用气体麻醉。
对于因中毒性肝病导致 FHF 的动物，可能存在线粒体功能障碍。对于这类动物，应避免使用丙泊酚输注，因为该药物可能会严重抑制线粒体的 β-氧化。对于意识模糊的患宠，应暂停食管或胃内喂养，直到神经系统状况好转且确认胃肠蠕动（胃和肠）恢复正常为止。对于急性重度 HE 动物，通常不采用肠外营养支持。
在人类医学和兽医学中，对于通过急性氨基酸输注来纠正 BCAA 与 AAA 比值异常的做法是否恰当，目前尚无共识。对于没有内脏高血压和腹水的动物，最初使用静脉注射生理盐水（0.9% NaCl）溶液来纠正水合状态并满足每日的液体需求。否则，应使用钠含量较低的其他平衡晶体液进行液体支持。
应谨慎补充葡萄糖（2.5%～5.0% 葡萄糖）以避免神经葡萄糖缺乏，并补充氯化钾（按滑动量表）和包括硫胺素在内的维生素 B 复合物。在开始葡萄糖输注前应给予硫胺素。应连续监测电解质及酸碱平衡紊乱情况，直至其稳定。
虽然监测血浆渗透压可能有助于避免血浆低渗透压，但这种做法很少见。仅在患有与 FHF 相关的急性 HE 的动物中，才应避免使用乳酸林格氏液和乙酸缓冲晶体液；这些动物存在乳酸和乙酸代谢受损的风险。
可通过清洁灌肠，随后进行滞留灌肠，直接清除肠道细菌和毒素。先进行温肥皂水或温晶体溶液的清洁灌肠，随后进行含有乳果糖的保留灌肠（3 份乳果糖兑 7 份水，剂量为 20 mL/kg）。其他保留灌肠剂包括 10% 聚维酮碘溶液（20 mL/kg，但停留 10～15 分钟后需彻底冲洗）、新霉素（22 mg/kg 兑水）或稀释的甲硝唑（7.5 mg/kg 悬浮于10～20 mL/kg 水中），每 8 小时给药一次，直至观察到神经系统反应。应使用置于直肠内的充气弗利氏导尿管，使保留灌肠液停留 15～20 分钟。
乳果糖、甲硝唑、新霉素及聚维酮碘溶液可直接调节结肠菌群，从而减少产氨菌的数量。乳果糖的发酵可通过局部酸化进一步抑制氨的吸收和脲酶活性（在结肠中将尿素转化为氨）。使用新霉素时需谨慎，因为可能会发生全身吸收，从而带来肾毒性和耳毒性（耳蜗毒性）的风险。甲硝唑的剂量必须限制在每 8～12 小时 ≤ 7.5 mg/kg （如果同时使用口服甲硝唑，总给药剂量不应超过 7.5 mg/kg）；更高剂量会带来神经毒性的风险（初期表现为前庭临床症状、共济失调、卧地不起、癫痫发作）。
口服或经直肠给予含有活性乳酸杆菌 (Lactobacillus) 和双歧杆菌 (Bifidobacterium) 的益生菌或合生元（益生菌与可发酵纤维的组合，如活性酸奶菌种或各种益生菌制剂），也有助于减少肠道内产氨微生物。然而，目前关于该干预措施疗效的证据仍较有限。
HE 病例的全身循环功能障碍是一种极不稳定的状态（参见门静脉高压和腹水一节）；即使在无明确诱发事件或病因的情况下，循环中细胞因子水平也会呈间歇性激增。对于失代偿性肝硬化病例，每周进行高剂量白蛋白输注（1～1.5 g/kg）可显著改善肝性脑病以及导致该综合征的其他症状。研究表明，白蛋白输注可改善心脏功能（与失代偿性肝硬化相关的左心室功能障碍），从而缓解与肝性脑病相关的全身循环功能障碍；延缓腹水复发；并产生免疫调节作用，减少导致肝性脑病的炎症细胞因子的释放。目前尚无可用于犬和猫严重周期性 HE 类似干预的物种特异性白蛋白制剂。
营养支持疗法
历史上，对于患有肝功能不全和 HE 的人类及动物，营养支持曾包含严格限制蛋白质摄入的传统建议。目前，大量针对人类的研究以及针对犬和猫的临床观察已经推翻了这一假设。蛋白质摄入应根据患宠的耐受程度进行个体化调整。最佳策略是首先通过针对性治疗使患宠病情稳定，以预防 HE 复发。
最初，建议采用蛋白质调整日粮（即限制红肉或鱼类；允许食用乳制品、蔬菜或鸡肉等白肉蛋白质）。对于犬类，每公斤体重至少 2.5 g 的蛋白质摄入量可作为安全的起始摄入量。此后，在监测患宠耐受性的同时，通过谨慎地上调蛋白质供给量来优化蛋白质摄入。
通过以 0.25～0.5g/kg 为增量，每 3～5 天调整一次，逐步增加蛋白质摄入量，以达到每日额外摄入 1～1.5g/kg 蛋白质的目标。在优化过程中，必须监测神经系统状况以及重尿酸铵盐结晶尿的出现或消失情况。神经系统状况恶化或出现重尿酸铵盐结晶尿，表明无法耐受该蛋白水平。
然而，排查其他可能诱发 HE 的病因也至关重要。由于氨分析结果的不稳定性，连续氨测量并不是一种可靠的监测策略。事实上，除了重尿酸铵盐结晶尿的出现或消失外，目前尚无其他临床病理学指标能够反映 HE 状态的显著变化。
对于犬类来说，作为补充蛋白质的口服益生菌酸奶可以提供与乳果糖给药类似的益处。由于猫是纯肉食动物，因此为猫提供均衡的日粮至关重要。建议初期采用针对轻度肾功能不全配制的日粮。可尝试逐步补充鸡肉等白肉，以额外增加 1 g/kg 的蛋白质摄入量。
对于 HE 动物，应补充半胱氨酸供体，因为半胱氨酸是谷胱甘肽 (GSH) 合成过程中的限速氨基酸。常使用肠溶包衣的 S-腺苷-L-蛋氨酸 (SAMe)（20 mg/kg，空腹口服，每 24 小时一次）。GSH 片剂可提供半胱氨酸；但 GSH 无法穿过细胞膜。相反，GSH 是在细胞内合成的，并在 GSH 氧化还原循环中被回收利用。
强烈建议补充硫胺素，特别是对于患有 HE 的猫（100 mg，口服，每 12 小时一次，持续 2 天，之后为 50 mg，口服，每 24 小时一次）。硫胺素缺乏可引起易被误诊为 HE 的神经系统症状；若在急性期及时补充并纠正缺乏，通常可在 48 小时内迅速改善。对于需要补充葡萄糖以维持正常血糖水平的动物，必须在葡萄糖输注之前或同时开始补充硫胺素。不建议使用注射用硫胺素，因为其偶尔会导致犬和猫出现血管迷走神经性虚脱，并引发严重（有时甚至致命）的神经肌肉无力。
肠道 pH、菌群及氨吸收的调节
口服乳果糖可通过酸化肠腔 pH、减少肠道氨的生成和吸收、增加细菌对氨的利用、调节肠道微生物群（增加共生菌并减少致病菌），以及诱导通便作用（有助于排出结肠内毒素）来发挥作用。乳果糖被视为治疗动物和人类 HE 及高氨血症的关键干预措施，并被视为其他干预措施的黄金标准。初始可采用低剂量（0.25～0.5 mL/kg，口服，每 8～12 小时一次），随后逐渐上调剂量，以达到每日排便数次且粪便呈柔软糊状的目标。
乳果糖过量可能因产气引发疼痛性腹部绞痛及严重的喷射样水样腹泻，进而导致宠物主人拒绝继续使用这种疗效显著的治疗措施。乳果糖是一种合成双糖，哺乳动物的酶无法将其消化。肠道细菌通过发酵产生有机酸，降低腔内 pH 值，从而将氨以铵离子的形式固定，限制了黏膜的通透性。该发酵过程可产生渗透性导泻作用（涉及有机酸及其他溶质），并促进细菌增殖，使粪便体积增加，从而导致频繁排出柔软的布丁样粪便。排泄可直接清除氨及其他结肠毒素。
结肠酸化可降低黏膜和细菌（主要是结肠中的厌氧菌）尿素酶的活性，从而进一步减少氨的生成。它还可抑制肠道谷氨酰胺酶活性，减少肠道对谷氨酰胺的摄取，从而降低其后续代谢生成氨的过程。乳果糖的发酵还会增加氨氮在细菌蛋白质合成中的利用（蛋白质固定）。乳糖醇是一种与乳果糖类似的合成双糖，甜度较低，对部分人类而言接受度更高。然而，其获取便利性不如乳果糖。
对于无法充分消化乳糖的动物，喂食乳制品也可能达到类似乳果糖的效果。对人类肝性脑病合并肝硬化病例使用乳果糖疗效的荟萃分析表明，乳果糖对肝性脑病（轻微型及以上）、总体肝相关发病率以及全因死亡率具有显著的治疗效果。乳果糖还能有效预防 HE 的发生。研究结果建议将乳果糖作为因 HE 住院的肝硬化病例的一线治疗手段，并用于预防该病。
在人类中，肝硬化与肠道菌群失调及结肠微生物组的变化有关，且 HE 病例的微生物组中还观察到其他变化。据推测，动物体内也会发生类似的变化。浓缩益生菌联合可发酵碳水化合物基质（例如果寡糖），似乎能有益地改变这些患宠的肠道微生物组。其益处体现在：基质竞争、pH 值相关的（酸性）生长抑制，以及机械性清洁（由可发酵碳水化合物和共生微生物的增殖所诱导的导泻作用）。这些综合效应可减少氨、炎症和氧化介质、脂多糖（内毒素）以及其他导致肝性脑病的肠道毒性产物的吸收。
肠道抗菌药物也常与可发酵碳水化合物联合使用，以减少肠道毒素的形成。
对于犬和猫，首选低剂量甲硝唑（7.5 mg/kg，口服，每 12 小时一次），而阿莫西林（13～15 mg/kg，口服，每 12 小时一次）对某些猫似乎具有临床疗效。甲硝唑的剂量必须受到严格限制，否则可能导致小脑神经毒性、感觉运动神经毒性、感音神经性耳毒性，甚至癫痫发作。对于因门体分流导致 HE 的犬或猫，在限制剂量下长期使用甲硝唑时，不会出现这种情况。
不建议使用新霉素。肝病动物长期吸收少量氨基糖苷类药物新霉素会增加耳毒性和肾损伤的风险；这一现象已在患有先天性门体分流相关 HE 的犬和猫中得到证实。
利福昔明（2010 年获批用于治疗人类肝性脑病）不良反应较少，且已在人类肝性脑病治疗中显示出疗效。迄今为止，该药物在动物中的应用尚有限。这种半合成、肠道选择性、不可吸收的口服抗菌药物源自利福霉素，是利福平的结构类似物。利福昔明在肠腔内发挥局部作用，可抑制多种需氧和厌氧的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，以及原生动物病原体。
已对少数患有顽固性 HE 的犬和猫使用利福昔明（2.5～5 mg/kg，口服，每 12～24 小时一次），并观察到明显的积极反应。最佳剂量尚未确定，且有极少数关于肝毒性的个案报告。由于在人类中的成本效益比欠佳，该药物在 HE 治疗中的应用已减少。
在某些病例中，抗菌药物与乳果糖联合使用可能会影响所需的发酵过程；这可导致粪便 pH 无法充分酸化（可用石蕊试纸检测），而导泻作用的丧失也意味着乳果糖其他益处的减弱或丧失。若出现这种情况，且该抗菌药物并非专门针对某种致病微生物，则应停用该药物。
难治性高氨血症性 HE 的替代或挽救性干预措施
门冬氨酸鸟氨酸 (LOLA) 口服颗粒
在伴有 HE 的慢性肝病中，肝细胞氨解毒能力下降反映了肝实质缺失、阻碍肝细胞灌注的肝脏重塑以及肝外门体分流。对于常规干预措施难以控制的慢性高氨血症性 HE，LOLA 已被用作挽救性治疗。LOLA 是由氨基酸 L-鸟氨酸和 L-天冬氨酸组成的一种稳定盐。在人类治疗中，它已被用于促进因高氨血症而受干扰的尿素和谷氨酰胺合成。
LOLA 旨在通过纠正 L-鸟氨酸（尿素循环中的限速底物之一）浓度过低的问题，优化氨向尿素的解毒过程。此外，LOLA 中的每种氨基酸都是转氨反应的底物，通过形成谷氨酰胺（肝小叶中央肝细胞、肌肉和大脑）来增加谷氨酸的可用性，从而促进氨的解毒。在人类中，每天 9～18g 的剂量，每 8 小时分次服用，可减轻高氨血症，但对死亡率没有显著影响。一项针对轻度至重度肝性脑病犬的临床试验，采用 LOLA 治疗（0.154～1.2 g/kg，静脉注射，每 24 小时一次（1）；重度 HE 犬采用 0.03 g/kg/小时的恒速输注），未发现毒性作用，但疗效并不优于乳果糖对照组。
将 LOLA 作为干预措施使用时，需认识到氨并非导致 HE 的唯一毒素，而仅是众多致病因素之一。LOLA 给药的其他益处包括预防氨诱导的肌少症（氨上调肌抑素）以及一种尚未明确的保肝和抗氧化作用。
锌补充
锌是一种必需微量营养素，在多种生物学和生理学过程中发挥关键作用，并参与 300 多种锌依赖性酶和蛋白的功能调控。锌在细胞代谢、信号转导、增殖与分化，以及基因表达的启动/调控、免疫反应、药物代谢和解毒方面发挥着至关重要的作用。它还具有抗氧化和抗炎特性。
作为一种丰富的细胞内微量元素，锌存在于所有组织中。然而，肝脏是锌代谢的主要场所，在全身锌的稳态中起着至关重要的作用。在人类和啮齿类动物的肝硬化损伤模型中，锌缺乏会限制肝脏和肌肉的氨解毒作用。肝脏疾病中的锌缺乏或锌代谢异常与血浆锌浓度降低有关；其发生已被认为与摄入不足、蛋白质和氨基酸代谢异常、肝脏锌摄取减少以及尿液中锌丢失有关。
锌摄入不足和尿液中锌的过度流失都会加重门体分流。此外，促炎性细胞因子（主要是 IL-6）和内毒素也会抑制锌浓度。
肝病分解代谢相关的肌少症，以及用于控制腹水而导致多尿的利尿剂使用，也会导致尿中锌的流失。肝脏锌缺乏会削弱氨的解毒能力，因为锌是鸟氨酸氨甲酰转移酶（尿素循环中的关键酶）以及谷氨酰胺合成酶（负责在肝小叶中央区肝细胞、骨骼肌和星形胶质细胞中将氨转化为谷氨酰胺）的必需辅因子。可利用的锌不足会损害氨解毒功能，且已被证实会加重高氨血症性 HE。对部分高氨血症性 HE 病例进行低剂量锌补充，可通过降低高氨血症来改善临床状况。
目前尚无标准形式的锌制剂，且元素锌的剂量尚未明确；对于怀疑肝脏锌浓度较低的动物，元素锌补充剂的剂量为每 24 小时口服 0.25 至 2 mg/kg。
元素锌的计算反映了锌在所给药剂分子量中所占的比例。常用锌制剂的元素锌组成包括：醋酸锌 = 30%、葡萄糖酸锌 = 14%、硫酸锌 = 23%。其中醋酸锌的耐受性可能最佳。
初始低剂量分两次给药，在饲喂前 30 分钟服用。由于组织和血浆中的锌浓度之间不存在直接的线性关系，因此血浆锌浓度的测定并不能确保组织中的锌已得到补足。在基线时以及开始补充后 1～2 周记录血浆锌测定值，以证明血浆锌浓度有所增加，但未达到毒性水平（> 800 mcg/dL [8 ppm] 会导致溶血）。锌剂量过高可能导致胃部刺激、呕吐和食欲不振。有些犬对锌补充剂的耐受性极差，即使服用微量也会出现恶心或胃部刺激。
有一些关于人类使用聚普瑞锌的报告，这是一种耐受性良好的锌补充剂，含有 225 mg 的片剂可提供 51 mg 的锌螯合物和 174 mg 的 L-肌肽。健康比格犬每 24 小时口服 8～20 mg/kg 剂量的聚普瑞锌后，肝脏锌浓度未增加；而每 24 小时口服 50 mg/kg 剂量时，肝脏锌浓度虽有所增加，但也引发了肠道不适。目前尚无关于聚普瑞锌用于肝病犬的相关研究。
乙酰左旋肉碱
左旋肉碱 (L-CN) 是一种条件必需微量营养素，负责协调长链脂肪酸 (FA) 从细胞胞浆向线粒体内膜的转运。一旦转运完成，脂肪酸就会被释放并结合到辅酶 A (CoA)上，进而进入 β-氧化过程。乙酰左旋肉碱 (ACL-Cn) 是一种 L-CN 酯，由赖氨酸和蛋氨酸在大脑、肝脏和肾脏中合成。
在 SAMe 合成受损的动物中，肉碱的合成可能会不足。由于乙酰左旋肉碱能够穿过血脑屏障，因此可以为神经元提供乙酰基以供能量代谢。研究还表明，它能促进乙酰胆碱的生成，支持膜磷脂的合成（这对细胞修复和存活至关重要），并具有抗氧化作用。
ACL-Cn 在 HE 中的应用基于在啮齿类动物肝损伤模型中的观察结果，该模型表明，在脑谷氨酸受体和/或线粒体代谢水平上，存在由中枢介导的神经元保护作用。据推测，其神经保护作用涉及通过激活肝脏尿素循环（酶）、干扰脑内谷氨酸受体或减少氧化性自由基，从而减轻氨中毒。重要的是，研究指出，ACL-Cn 能够重新激活 CoA，而这对于调节乙酰辅酶 A 与辅酶 A 巯基酯 (CoASH) 的比例至关重要；该比例进一步调控丙酮酸、α-酮戊二酸（其与星形胶质细胞中的谷氨酸/谷氨酰胺循环密切相关）以及脂肪酸的线粒体氧化。针对人类的安慰剂对照临床试验以及针对肝功能衰竭啮齿类动物模型的实验研究均表明，HE 相关指标和血浆氨浓度均有所改善。
ACL-Cn 毒性较低，曾以每人 2 g、每 12 小时口服一次（约 25～30 mg/kg，每 12 小时口服一次）的剂量用于治疗肝性昏迷病例，未出现不良反应。目前，该疗法在犬和猫中的应用经验尚少，现被视为治疗重度 HE 的挽救性干预措施。这并非一种单独用于调节肝性脑病的治疗方法。在针对老年健康比格犬的几项研究中，连续 4 个月给予 27.5 mg/kg 的 ACL-Cn 未产生任何不良反应；这被认为是该干预措施的安全起始剂量。患有肝脂沉积症 (HL) 的猫接受 250 mg 左旋肉碱治疗后未出现不良反应，因此预计乙酰左旋肉碱 ACL-Cn 也可采用类似方式使用。
氟马西尼
虽然偶尔会有动物在使用该 GABA 受体拮抗剂后出现短暂好转，但不建议将其用于治疗 HE。最初，该药被提议用于阻断被认为参与诱发肝性脑病的内源性 GABA 受体。现在已知这反映了神经类固醇与大脑中外周苯二氮䓬受体的结合。
氟马西尼（0.01 mg/kg，静脉注射）偶尔可暂时改善明显 HE 犬猫的认知功能。然而，与人类一样，这种短暂的改善并不意味着康复或生存率的提高。这种挽救性治疗仅适用于状况不断恶化且对标准干预措施无反应的重度肝性脑病患宠。
当已向患有肝性脑病的动物使用苯二氮䓬类药物时，可使用氟马西尼来逆转过度镇静。由于氟马西尼的半衰期短于苯二氮䓬类药物的药效持续时间，因此可能需要重复给药。
消除或控制诱发肝性脑病的因素
临床肝性脑病可由多种因素诱发或加重：
过量摄入蛋白质
重度贫血或其他导致缺氧的原因
胃肠道出血
细菌感染或全身性脓毒症综合征
糖皮质激素的使用（导致组织蛋白质分解代谢增强）或内源性肾上腺皮质功能亢进
低血糖
播散性肿瘤
发热
高氮血症或脱水（血尿素氮升高会增加肠道氨的生成）
因腹水而限制液体摄入
便秘（会增加结肠毒素 [包括内毒素] 的生成和吸收）
因腹水而限制液体摄入
便秘（会增加结肠毒素 [包括内毒素] 的生成和吸收）
代谢性碱中毒（促进肾脏产生氨，并促使氨通过血脑屏障被摄取）
低钠血症
使用地西泮、神经类固醇镇痛药或巴比妥类药物（协同神经抑制剂）
质子泵抑制剂、硫糖铝、控制发热和感染、适当补液、维持正常血糖水平，以及限制使用大多数镇静剂和许多抗惊厥药物，都有助于缓解 HE 的并发症。有关其他注意事项，请参见 见 小动物 暴发性肝功能衰竭。）
参考文献
Ahn JO, Li Q, Lee YH, et al. Hyperammonemic hepatic encephalopathy management through L-ornithin-L-aspartate administration in dogs.J Vet Sci.2016 Sep 30;17(3):431–433. doi:10.4142/jvs.2016.17.3.431.PMID:26726023; PMCID:PMC5037314.
