猫肝脏脂质沉积综合征

临床病理特征

临床病理学特征可反映 HL 综合征的影响，以及导致厌食和体重减轻的原发潜在疾病。

影像学

胸部 X 光片检查可能显示反映原发疾病过程的异常（例如，明显的胸骨淋巴结肿大反映腹部的炎症性疾病或淋巴瘤）。

腹部 X 光片检查通常显示肝肿大，但也可能为潜在的病理变化提供线索。

腹部超声检查通常显示肝脏实质呈均匀的高回声（脂肪呈高回声）和主观上的肝肿大。高回声的判断是通过将肝脏实质与镰状韧带脂肪和脾脏进行比较得出的（正常情况下，肝脏的回声低于脾脏）。由于肾小管脂肪空泡化增加，肾脏可能表现为高回声。

超声检查应仔细评估整个腹部，寻找潜在疾病过程的证据。其中应包括仔细检查胆道树、胆囊、奥狄氏括约肌（十二指肠胆管乳头）、胰腺、肠壁厚度、肝门/胰周/肠系膜淋巴结、肾脏和膀胱，并仔细排查累及肾脏、输尿管、膀胱和尿道流出道的尿石症。

液体

由于 HL 猫的乳酸浓度可能较高，且可能无法代谢醋酸盐，因此生理盐水 (0.9% NaCl) 是首选液体。液体中不应添加葡萄糖，因为这会减少肝内脂肪酸用于 β-氧化的利用率。由于患猫通常体况过胖，补液和维持液必须按理想体重计算。当液体剂量基于过胖的总体重计算时，常会导致液体超负荷，可能引发医源性胸腔和腹腔积液以及肺水肿。

钾和磷的补充

最初应根据常规梯度剂量方案，结合血清钾浓度审慎补充 KCl。如果同时合并低磷血症，需联用磷酸钾制剂。这需要重新评估氯化钾的补充量，以避免高钾血症（即钾输注量 > 0.5 mEq/kg/h）引发心脏毒性。

磷酸钾的治疗指南需根据个体情况、代谢状态以及引发 FHL 的原发疾病过程进行个体化调整。由于体内磷会快速跨细胞转运，无法准确预测个体的总剂量。因此，必须进行连续的磷水平监测。

如果血清磷处于正常范围下限或低于正常值 (<2.0 mg/dL)，绝大多数 HL 猫需静脉输注磷酸钾。在开始肠内营养时应预防性使用磷酸钾，以防因再饲喂现象引发急性危重低磷血症（商用静脉注射磷酸盐溶液：3 mmol/mL 磷酸盐 = 93 mg/mL 元素磷）。

初始剂量范围为 0.01-0.03 mmol/kg/h，最高可达 0.06 mmol/kg/h。通常在开始喂食时即开始补充磷酸钾（最高 0.06 mmol/kg/h），预防夜间突发严重低磷血症（与再饲喂综合征相关）。随后，在补充期间及停止补充后，应每 3-8 小时测量一次血清磷。当血清磷持续 > 2 mg/dL 时应停止磷输注；如果出现高磷血症，则需更迅速地调整剂量。

需警惕的并发症包括：监测高磷血症、医源性低钙血症、避免钙磷乘积 > 58 mg/dL（可能引发组织矿化），以及医源性高钾血症（因未能充分调整[降低] KCl 输注速率所致）。 

持续肠内饲喂数日后，对静脉电解质补充的需求通常会减少。如果仍需继续补钾，通常口服葡萄糖酸钾即可，并应评估镁的状态（低镁血症可导致难治性低钾血症）。

极少数情况下，部分猫由于潜在的肾脏疾病或肾小管脂质空泡化，会出现肾脏排钾现象。可通过同时采集的血清和尿液样本中的钾和肌酐水平估算钾的排泄分数：钾排泄分数 = ([尿钾/尿肌酐] × [血肌酐/血钾]) × 100%。在低钾血症猫中，预期值应 <1%。如果值 > 20%，则提示明显的肾脏排钾，表明需强化补钾。

对于需钾量极大的猫，一旦建立口服进食，应在食物中添加葡萄糖酸钾。这有助于降低静脉液体中所需的钾浓度，从而降低致命的医源性高钾血症风险（例如意外高钾液体管路冲管）。

长期以来，人们已认识到伴随的镁缺乏会加重低钾血症和肾小管排钾的临床效应。对于罕见的难治性低钾血症猫，应测量镁水平以确定是否需要补充镁。遗憾的是，关于最佳补镁剂量尚无共识。体内大部分镁（99%）存在于细胞内，细胞外分布不足 1%，这极大增加了给药方案的制定难度。镁的跨区室转移会影响测量值。

同时市面上镁制剂种类较多，给药剂量换算复杂。1 mg 六水合硫酸镁含有 8.1 mEq 镁；1 mg 硫酸镁注射液含有 0.0081 mEq 镁。氯化镁每克含有 9.25 mEq 镁。

常规缓慢静脉恒速输注 (CRI) 镁剂量为 0.30–0.75 mEq/kg/d（或 0.185–0.375 mmol/kg/d）。剂量建议存在差异；大多数临床医生建议先给予 0.15–0.3 mEq/kg 的负荷剂量（等效 18.5–37 mg/kg 硫酸镁），在 10–20 分钟内缓慢静脉注射，随后以 0.75–1 mEq/kg/d（等效 92–123 mg/kg/d 硫酸镁）的剂量进行静脉恒速输注。每日剂量可在 12–24 小时内输完，肾功能不全的动物需减少剂量。部分临床医生会在第一天给药后减少每日剂量。监测高镁血症的临床体征（如肌肉无力、呼吸做功减少）非常重要。 

水溶性维生素

需向静脉补液中添加复合水溶性维生素溶液（2 mL/L 液体，如表所示）。

在 HL 中维生素 B₁₂ 缺乏十分常见，推测提示食欲废绝、潜在的炎症性肠病、慢性腹泻、肠道疾病或长期使用抗生素导致的肠道菌群失调、吸收不良、胰腺疾病或并发的甲状腺功能亢进。应采集基线血液样本以测定维生素 B₁₂ 水平，随后经验性地给予维生素 B₁₂（250–500 mcg/猫，皮下注射）。

当存在维生素 B₁₂ 缺乏时，会损害线粒体代谢；这只能通过质谱法检测甲基丙二酸血症或甲基丙二酸尿进行确认。在机制上，由于依赖维生素 B₁₂ 的甲基丙二酰 CoA 变位酶功能障碍，维生素 B₁₂ 不足会损害线粒体中甲基丙二酰 CoA 向琥珀酰 CoA 的转化。常规分析方法测定的维生素 B₁₂浓度，既包括补充的维生素 B₁₂（氰钴胺），也包括具备代谢活性的相关维生素 B₁₂（甲基钴胺和腺苷钴胺）。

脂溶性维生素

在所有疑似 HL 的猫中，需立刻补充维生素 K₁ 作为紧急干预措施。在严重 HL 中，PIVKA 凝血时间延长可采用小号针头肌肉或皮下注射（0.5–1.5 mg/kg，每 12 小时一次），连续给药三次来纠正，严禁静脉注射。应在进行侵入性操作（如颈静脉导管置入、食管饲管放置、膀胱穿刺或肝脏穿刺采样）前完成治疗。维生素 K 剂量过高且给药过于频繁，可能会诱发海因茨小体溶血。

建立肠内饲喂后，最初应使用水溶性维生素 E 进行补充（10 U/kg，口服，每 24 小时一次）。过量的维生素 E 可能存在风险，因为它可能以生育酚氧自由基的形式蓄积，从而引发氧化损伤。这种并发症反映了由于 GSH 储备不足及其他因素，导致机体在代谢上无法使具有保护作用的生育酚恢复活性。除了氧化损伤外，过量的维生素 E 还会干扰维生素 K 还原酶的活性，从而阻碍维生素 K 依赖性凝血因子的激活。

其他治疗注意事项

HL 猫体内循环和肝脏中的 GSH 水平较低，发生海因茨小体溶血的风险较高。它们可能还存在与氧化损伤或全身氧化还原失衡相关的原发性疾病过程。在急性发作期，需静脉使用 NAC 作为巯基供体。

NAC 是 L-半胱氨酸的乙酰化衍生物，还可转化为其他抗氧化代谢物，促进 GSH 的合成（作为半胱氨酸供体），并作为直接的循环自由基清除剂发挥作用。建议在最初 2-3 天内使用 NAC 治疗（140 mg/kg，静脉注射；如果不是静脉专用剂型，需使用 0.25 µm 孔径的过滤器；首选静脉剂型），在 20 分钟内输注完毕，随后以 70 mg/kg 的剂量，每 6-8 小时一次，稀释配制成 10% 溶液给药。

不得长时间（> 1小时）恒速输注 NAC，因为该物质可能使底物偏离尿素循环，从而引发高氨血症（损害氨甲酰磷酸合成酶 1 的活性，限制氨甲酰磷酸的生成，而氨甲酰磷酸是氨进入尿素循环的关键物质）。静脉给药应持续至可以口服 SAMe 为止。不建议口服 NAC，因为其味道极差，可能引发恶心和呕吐。NAC 极少引起荨麻疹和充血等过敏反应，如果出现此类症状，需立即停药。

当能够耐受口服药物时（在纠正电解质和水分缺乏后），应开始使用高生物利用度 SAMe（20–40 mg/kg，口服，每 24 小时一次，空腹给药）。使用 NAC 并无法替代 SAMe。NAC 仅能补充合成 GSH 的限制性氨基酸——半胱氨酸；而 SAMe 具有大量不可替代的核心代谢作用，包括作为巯基供体；作为甲基供体，协调无数关键的代谢、合成和解毒过程，以及核蛋白的合成与功能（如基因转录）和维生素 B₁₂的激活；以及生成甲硫腺苷和多胺。

甲硫腺苷可促进腺苷和蛋氨酸的再生；调节基因表达、细胞增殖、细胞分化和凋亡。甲硫腺苷还可修饰蛋白质和 DNA 的甲基化（竞争甲基转移酶），从而影响基因表达；具有免疫调节作用，在增强抗炎细胞因子产生的同时抑制促炎细胞因子（与核因子 κB 通路相互作用）。健康猫接受 20 mg/kg，口服，每 24 小时一次的治疗可提升肝脏和循环抗氧化 GSH 状态；但目前尚无专门研究证实其在 HL 病例中的治疗反应。

营养支持是康复的基石。需先完成补液、将电解质调节至平稳状态后，再启动饲喂。最初应主动提供适口性佳、气味浓郁的食物以激发患猫的进食兴趣。如果猫出现流涎、躲避食物或反复转头避开食物，则应立即将食物从猫附近移走，以降低诱发食物厌恶综合征的风险。初期饲喂也可尝试用注射器喂食适口性佳、富含热量的流质猫专用营养膏或鸡肉（或其他肉类）婴儿辅食。放置饲喂管并非初期的关键操作。 

在尝试初次饲喂前，必须先调整电解质。通常需要 1–2 天的时间来恢复体液以及调整电解质平衡，然后才能尝试饲喂。低钾血症会导致胃肠蠕动减弱，从而增加呕吐和吸入性肺炎的风险。

如果患猫拒绝或无法耐受经口饲喂，作为第一步，应谨慎通过鼻食管饲管喂食添加有营养补充剂的流质日粮。首先缓慢推注 5–10 mL 温水，以评估猫的耐受性和反应。如果在 4 小时观察期内未出现呕吐或不适的临床体征，则改用流质日粮重复此过程。经过数日鼻食管喂食后，如果评估猫能够承受麻醉风险，可放置食管饲管，其远端尖端应位于食管-胃交界处上方 2–4 cm 处。应通过胸部侧位 X 光片检查确认饲管位置。

食管饲管喂食是提供营养支持的首选方法。喂食过程应持续 20 分钟，并在喂完后充分冲洗饲管，以清除残留物。

严禁限制蛋白质摄入。对于患猫而言，高能量/高热量且蛋白质含量均衡的日粮最为理想。营养支持目标计算以静息能量需求（RER）为基准（[体重(kg) x 30 + 70] 或 [体重 (kg)^^0.75 x 70]），但初期开始仅饲喂计算 RER 的 25%，在 3–5 天内逐步增量至全量 RER。实际能量需求因猫而异；部分猫咪需减量，部分需增加饲喂量。在某些情况下，需要采用微量饲喂方案（通过输液泵驱动微量输注），或每 2–4 小时少量多次手动饲喂。 

必须监测猫对饲喂的耐受性。在某些情况下，身体活动（如散步）可能会增加肠蠕动和胃部收缩，从而有助于提高耐受性。在引入甲氧氯普胺或其他促动力药（出于对肝脏药物代谢的担忧）之前，应优先尝试这种方法。 

仅在猫表现出高氨血症的临床体征时，才罕见地采用限制蛋白的日粮，因为限制蛋白质会加重肝脏脂质蓄积。相反，使用乳果糖和口服阿莫西林或低剂量甲硝唑（7.5 mg/kg，每 12 小时一次）可优化机体对氮的耐受性，从而有助于维持正常蛋白日粮饲喂。这些措施可不同程度地调节肠道菌群、改变肠道底物代谢、促进结肠排空，从而控制高氨血症。

如果反复呕吐，则必须重新检查电解质，验证饲管位置，并考虑与原发疾病过程相关的因素。对于患有肝脏脂质沉积综合征的猫，马罗匹坦（1 mg/kg，静脉或皮下注射，每 24 小时一次）是首选的止吐药 (1)。昂丹司琼（0.1–0.5 mg/kg，静脉注射，每 8–12 小时一次）也常用；然而，患有肝病的猫对该药物的清除率会降低 (1, 2, 3, 4)。甲氧氯普胺（1 mg/kg/d 静脉 CRI，或 0.2 mg/kg 静脉注射，每 6 小时一次）对于猫而言并非强效止吐药，但具有一定的促胃动力作用，可促进胃排空 (1, 5)。主人探视时适度带猫牵遛运动（散步），可刺激肠道蠕动，从而减少阵发性呕吐。

虽然质子泵抑制剂（如奥美拉唑 1 mg/kg，口服，每 24 小时一次，或泮托拉唑 1 mg/kg，静脉注射，每 12 小时一次）或 H2 受体拮抗剂（如雷尼替丁 2.5 mg/kg，静脉注射，每 12 小时一次）无直接止吐作用，临床会经验性用于缓解恶心 (1, 5)。然而，与其他物种不同，猫可能无法从抑酸治疗中获益 (1, 6)。应避免不加区分地使用胃肠道保护剂 (7)。

由于患有 HL 的猫处于代谢性肝衰竭状态，食欲刺激剂可能无法被正常代谢和/或可能增加有害代谢物蓄积的风险。因此，应避免使用地西泮、奥沙西泮、阿普唑仑和赛庚啶。食欲刺激剂无法治愈患有严重 HL 的猫。这些猫通常需要食管饲管辅助喂食，以确保充足的能量和蛋白质摄入。在 HL 发病早期，食欲刺激剂偶尔能改善进食量；然而，仍需解决导致食欲废绝的根本原因。

为避免发生再饲喂综合征，在开始喂食前，应先纠正低钾血症、启动静脉磷酸盐输注并补充硫胺素。硫胺素是丙酮酸正常代谢、三羧酸循环正常运转的必需物质，长期禁食后重新进食，机体能量代谢需求量骤升，硫胺素消耗大幅增加。HL 中的乳酸性酸中毒部分反映了硫胺素缺乏，补充硫胺素并恢复正常水合状态后可快速缓解。

补充磷酸盐可提供磷元素，用以满足长期禁食后进食引发的 ATP 大量消耗与合成激增需求。再饲喂综合征诱发的低磷血症会导致虚弱、溶血、代谢性脑病及许多其他不良反应。应连续监测血清磷浓度，并审慎调整磷酸钾的补充量。通常可在喂食前常规静脉补充磷酸钾，以预防持续性或喂食诱发的低磷血症。

还必须连续监测血浆钾浓度。在开始进食时，补充水溶性维生素同样至关重要。如果不补充钾、磷酸盐和硫胺素，再饲喂综合征会迅速加剧这些缺乏症，导致患猫虚弱和虚脱、代谢性脑病、溶血性贫血、肠道迟缓，甚至出血倾向（低磷血症会抑制血小板聚集），以及其他可能最终导致死亡的不良反应。

左旋肉碱 (L-CN) 是一种条件必需类维生素营养素，在肝脏和肾脏中由 SAMe、赖氨酸、维生素 C、维生素 B₆（吡哆醇）和铁合成。三项针对猫的研究证实，补充 L-CN 有助于改善体况过胖猫的脂肪酸氧化，同时保留瘦体重。观察性临床数据表明，与仅接受输液和营养支持的猫相比，补充 L-CN（结合适当的营养支持以及电解质和维生素补充）的 HL 猫康复情况更好。补充 L-CN 能产生超生理浓度的有益作用，或是因为宠物猫体内的 L-CN 储备偏低，自身合成无法满足应激需求。

支持补充 L-CN 的另一个考量在于，猫野生猎物组织（150–3,000 mg L-CN/kg 动物组织）中含有的 L-CN 远高于多数猫粮。患有 HL 的猫推荐 L-CN 剂量为 250–500 mg/猫，使用可通过食管饲管给药的医用级液态 L-CN，每 24 小时给药一次。一项针对多种非处方 L-CN 产品的研究表明，这些产品的生物利用度不足。

牛磺酸作为一种必需氨基酸，即使短期禁食也会在猫体内被耗尽。牛磺酸的功能之一是其在胆汁酸结合中的必需作用。胆汁酸的结合对于维持其水溶性至关重要，可促进其经肾脏及肠道清除，并在一定程度上减轻其细胞毒性。患有 HL 的猫，其血清胆汁酸浓度极度升高。应尽快补充牛磺酸，剂量为 250~500 mg/只（口服），至少在治疗的第一周内持续给予。

在猫 HL 中避免使用熊去氧胆酸 (UDCA) 有三个重要理由。

1. 在 HL 猫中，胆汁酸可累积至极高浓度，其累积程度及成分组成与肝外胆管阻塞 (EHBDO) 猫相近。在 EHBDO 模型中，UDCA 可加剧肝细胞及小胆管细胞的肝损伤。

2. 患有夸希奥科病（蛋白质-能量营养不良）并发展为 HL （一种类似猫 HL 的综合征）的儿童、肥胖伴 HL 的儿童以及肥胖伴 HL 的大鼠模型，均未从熊去氧胆酸给药中获益。

3. 当膳食牛磺酸摄入不足时，UDCA 补充可因增加牛磺酸的消耗性利用而导致血浆牛磺酸浓度进一步下降的风险升高。

药物考量

在体况过肥的猫中计算药物剂量时，应采用估计的理想体重或瘦体重，以防止意外过量给药。 

禁用药物：

• 司坦唑醇（17α-烷基化类固醇）：已证实可提高猫肝脂沉积症 (FHL) 的发生风险，特别是在伴有肾功能不全的猫中更为明显。  

• 糖皮质激素：可在部分猫中诱发或促进 HL 的发生；其机制推测与其对线粒体基质酰基 CoA 脱氢酶及中、短链脂肪酸 β-氧化的抑制作用有关，同时降低肝脏甘油三酯的外排能力 

• 四环素类药物：以浓度依赖方式抑制线粒体β-氧化，导致游离脂肪酸累积，并在肝细胞内转化为微小脂滴型甘油三酯。 

• 食欲刺激剂：在提供充足营养摄入方面不可靠。部分药物可生成强效肝毒性代谢产物（苯二氮䓬类：地西泮、奥沙西泮、阿普唑仑）。患有 HL 的猫更易发生经葡萄糖醛酸化代谢物的蓄积，并伴随解毒延迟及胆汁排泄减慢。米氮平具有肝脏首过清除效应，并经肝脏生物转化及葡萄糖醛酸化代谢，因此可能具有较长的体内滞留时间。 

• 丙泊酚：在患有 HL 的猫中重复使用需谨慎。即使是健康猫，在丙泊酚麻醉后也会形成海因茨小体。已有文献记录，HL 猫可发生海因茨小体性溶血，其特征为延迟起病（6~12 小时）、恢复过程缓慢（持续数小时至数天），需进行输血干预。目前尚不明确该表观毒性与丙泊酚的酚类衍生物特性（猫通常对酚类衍生物代谢能力较弱）有关，还是与危重人类病例中观察到的丙泊酚输注综合征相关的线粒体毒性和氧化应激有关。 

预后

肝脂沉积症要么在 14~21 天内得到逆转性缓解，要么导致患猫死亡；不存在慢性带病存活病例。康复后复发较为罕见。康复猫的随访肝活检未见残余病变、肝组织结构重塑、纤维化或脂性肉芽肿形成。

治疗后 7~10 天内总胆红素下降 50% 及血清β-羟丁酸水平下降，均为良好的生存预后指标。监测肝酶水平对预测康复无临床意义。不断恶化或持续的高胆红素血症、低钾血症、低白蛋白血症、低血压及并发胰腺炎，均提示不良预后。

笔者所在医院中 HL 猫的康复情况证实了个体化重症监护的有效性，包括适当的营养支持（高热量且含符合猫营养需求的蛋白质与脂肪）以及代谢补充治疗（包括左旋肉碱，L-CN）。研究显示，重症患猫的生存率约为 75%~80%，而仅接受营养支持的患猫生存率为 50%。

对导致 HL 的潜在病因或原发疾病过程进行处理至关重要。对于在综合征早期就诊并接受本文所述支持治疗，同时明确并控制 HL 潜在病因的猫，其预后最佳。在进行减重的肥胖猫中监测 ALP，有助于发现新发 HL ，从而可及时暂停减重计划并尽早进行治疗干预。