球孢子菌病 (Coccidioidomycosis) 即“谷热”，是由球孢子菌 (Coccidioides) 属真菌引起的尘源性非传染性疾病。该菌在浅层干旱土壤中形成菌丝垫，菌丝断裂后产生节孢子。
球孢子菌病主要流行于美国西南部及墨西哥、中美洲、南美洲的干旱与半干旱地区，但在非流行区也有散发病例报道。包括人类在内的多种动物均易感，但犬最常表现出球孢子菌病的临床症状。病原体为粗球孢子菌 (Coccidioides immitis) 和波萨达斯球孢子菌 (Coccidioides posadasii)。
最常见的感染途径是吸入节孢子，孢子可附着于尘埃颗粒而被带入体内。雨季过后继而发生干旱并引发沙尘暴时，可出现疫情。虽有经皮肤接种感染的报道，但极为罕见。
动物球孢子菌病临床表现与病变
粗球孢子菌，成熟球状体，氢氧化钾湿片，高倍镜。
图片由 John Prescott 博士提供。
羊驼淋巴结球孢子菌病。可见多个体积较大、深染、厚壁的球状体。苏木精-伊红 (H&E) 染色。
图片由 Dae Young Kim 博士提供。
球孢子菌病临床表现不一，可从无症状、隐匿感染，进展为播散性感染甚至死亡。该病主要为呼吸系统疾病，病程可呈自限性或转为慢性。约 20% 的犬感染会发生播散，累及脑、眼、皮肤、骨骼及关节等多种组织。大多数（但非全部）播散性病例会出现多器官系统受累的临床症状。
临床症状因受累器官及感染严重程度而异。仅肺部受累者常表现为咳嗽、嗜睡、食欲不振、发热及呼吸急促。中枢神经系统受累犬最常见癫痫；亦可见前庭功能障碍、脑神经不对称体征、行为异常及强迫性转圈。
此外，播散性病例还可出现厌食、恶病质、跛行、皮肤损伤、皮下肿块、关节肿大、心力衰竭、腹水及/或眼部异常。感染粗球孢子菌的猫最常表现为皮肤症状（渗出性溃疡、皮下肉芽肿性肿块、脓肿）、发热、食欲不振及体重减轻。少见症状包括呼吸道症状（呼吸困难）、跛行、神经系统及眼部异常。
大动物临床球孢子菌病较为少见。马可见胎盘感染继发流产及骨髓炎。反刍动物和猪多为亚临床感染，病变局限于肺部及胸腔淋巴结。曾有羊驼幼崽疑似经胎盘感染的报道。
大体病变可局限于肺、纵隔及胸腔淋巴结，亦可播散至全身各器官。病变为大小不一的孤立结节，切面呈灰白色、质地坚实，外观类似结核病灶。结节为化脓性肉芽肿，由类上皮细胞及多核巨细胞构成，部分病灶中心可见脓性渗出物及真菌。部分病灶可见钙化灶。
组织中可见球状体真菌，直径 20-200 μm，但有时数量稀少。球状体内含数百个内孢子。
动物球孢子菌病诊断
组织病理学检查发现球状体
血清学检测：抗体琼脂凝胶免疫扩散法 (AGID)、酶免疫测定法 (EIA) 或侧向层析法 (LFA)
磁共振成像(MRI)
脑脊液细胞学检查及酶免疫分析
在流行区，若犬患有慢性支气管肺病，胸部 X 光片显示肺结节及淋巴结肿大，或出现中枢神经系统症状，应考虑球孢子菌病。确诊该病具有挑战性；部分病例中，对抗真菌治疗的反应可能是唯一的诊断依据。
组织病理学上，球状体大小不一，呈相对较大的球形结构（20-80 μm，最大可达 200 μm），具双层壁。成熟球状体内含直径 2-5 μm 的内孢子。确诊需在组织中证实球状体的存在，但生前采样往往难以实现，尤其在中枢神经系统受累时。
穿刺物及印片中极少检出真菌。血清可行琼脂凝胶免疫扩散法 (AGID) 或酶免疫测定法 (EIA) 检测 IgG 及 IgM 抗体，灵敏度与特异性均较好。现有一种灵敏的即时检测侧向层析免疫分析法，可在 15 分钟内获得结果。
若临床表现相符且血清学阳性，可考虑拟诊；但因既往暴露或亚临床感染，许多临床健康动物也可呈血清学阳性。
球孢子菌抗原检测总体灵敏度较低，但近期研究显示，部分病例脑脊液 EIA 抗原检测呈阳性。脑脊液 EIA 抗体检测亦具辅助价值，但其他脑部疾病动物亦可能出现脑脊液抗体阳性。
MRI 有助于中枢神经系统球孢子菌病的诊断。常见 MRI 表现有两种：多数病例表现为大脑内单个、界限清楚的对比增强肉芽肿，伴周围水肿。将球孢子菌病肉芽肿与其他占位性病变鉴别仍具挑战性。少数病例则表现为双侧额叶及尾状核对称性脑炎，于 T2 加权像显示最佳。
该菌培养应仅限于具备此类高传染性培养防护条件的生物安全三级实验室进行。
动物球孢子菌病治疗
氟康唑或伊曲康唑治疗 6-12 个月
手术治疗
该病可能具有自限性；但若出现慢性呼吸道症状、中枢神经系统症状或多系统受累，则需长期抗真菌治疗。应避免使用院内调配的唑类复方制剂，因其有效成分剂量可能不足。
氟康唑（5-10 mg/kg，每 24 小时一次）为最常用药物。伊曲康唑（10 mg/kg，每 24 小时一次）亦常用于犬球孢子菌病，但费用较高且不良反应发生率更高。(1,2,3,4,5) 对于骨骼受累病例，其为优选药物。多项动物研究证实，由原料药自行调配的伊曲康唑生物利用度极低，不得用于严重真菌感染。
两性霉素 B 曾被推荐使用，但其肾毒性极强。对于唑类药物治疗无效或无法耐受者，可考虑应用两性霉素 B。目前尚无针对大动物球孢子菌病的具体治疗推荐；但有报道使用氟康唑及伊曲康唑成功治疗马匹。
若条件允许，手术切除肉芽肿可获良好疗效。
预后从谨慎到良好不等；近期研究显示，多数中枢神经系统受累的犬只对长期治疗反应良好。
关键点
球孢子菌病为美洲干旱地区的地方性真菌病，犬是最易感的动物种类。
临床主要表现为慢性呼吸道症状，但可播散至皮肤、骨骼、眼及其他组织。
可通过血清学检测或组织内检出球状体确诊。
参考文献
Mawby DI, Whittemore, JC, Fowler LE, Papich MG.Comparison of absorption characteristics of oral reference and compounded itraconazole formulations in healthy cats.JAVMA.2018;252(2):195-200.
Renschler J, Albers A, Sinclair-Mackling H, Wheat LJ.Comparison of compounded, generic, and innovator-formulated itraconazole in dogs and cats.JAAHA.2018;54(4):195-200.
Smith JA, Papich MG, Russell G, Mitchell MA.Effects of compounding on pharmacokinetics of itraconazole in black-footed penguins (Spheniscus demersus).J Zoo Wild Med.2010;41(3):487-495.
Molter CM, Zuba JR, Papendick R. Cryptococcus gattii osteomyelitis and compounded itraconazole treatment failure in a Pesquet's parrot (Psittrichas fulgidus).J Zoo Wild Med.2014;45(1):127-133.
Bunting EM, Abou Madi N, Cox S, Martin-Jimenez T, Fox H, and Kollias GV.Evaluation of oral itraconazole administration in captive Humboldt penguins (Spheniscus humboldti).J Zoo Wild Med.2009;40(3):508-518.
了解更多信息
Butkiewicz CD, Alcott CJ.Renschler J, Wheat LJ, Shubitz LF.The utility of Coccidioides antigen and antibody detection in cerebrospinal fluid in the diagnosis of canine central nervous system coccidioidomycosis.Am J Vet Res.2021;83(1):59-63. doi:10.2460/ajvr.21.08.0121.
Kelley AJ, Stainback LB, Knowles KE, Moore TW, Plummer SB, Shoup OR.Clinical characteristics, magnetic resonance imaging features, treatment, and outcome for presumed intracranial coccidioidomycosis in 45 dogs (2009-2019).J Vet Intern Med.2021;35(5):2222-2231. doi:10.1111/jvim.16243.Epub 2021 Aug 19.
