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小动物 肝脏肿瘤

完整评审: 8月 2023 作者:Sharon A. Center, DVM, DACVIM, Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, Cornell University
上次更新: 9月 2024
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小动物肝淋巴瘤

累及肝脏并伴有外周淋巴结、脾脏及可能骨髓受累的淋巴瘤,其在肝脏内的病变分布形式具有多样性,可表现为门管区浸润、多灶性细胞聚集、肝窦浸润或肿块样病变。部分犬可发生一种具有明确分类的淋巴瘤类型,其病变仅局限于肝脏和脾脏。此类淋巴瘤患犬通常表现为进行性嗜睡、厌食、体重减轻、腹泻、呕吐及黄疸等临床症状,病程可由 1 周持续至数月。

弥漫性肿瘤细胞浸润肝脏可引起肝脏肿大,并伴发腹腔积液。临床病理学特征可处于静止状态,或表现为骨髓浸润所致的血液学改变,同时伴有不同程度但通常轻度的转氨酶及碱性磷酸酶 (ALP) 活性升高,以及黄疸。黄疸提示肝脏弥漫性浸润、胆囊或胆管受累,或副肿瘤性胆小管胆汁淤积。当全身性淋巴瘤侵犯肠道时,可继发蛋白丢失性肠病,表现为全低蛋白血症,并伴有血清胆固醇浓度低于正常水平。

胸部 X 光片检查可见淋巴结肿大、胸腔积液以及不同程度的肺部浸润性病变。腹部 X 光片检查可见肝脏大小正常或肿大、脾肿大、边界不清的占位性病变及腹腔积液。腹部超声影像检查可见肝脏大小正常或肿大,肝实质回声可正常或发生改变,并可伴有腹腔积液。 

病变还可进一步累及其他内脏器官,引起脾肿大及淋巴结肿大。然而,部分肝淋巴瘤可明确局限于肝脏。

通过对肝脏及其他受累内脏器官(如脾脏、肿大淋巴结)进行穿刺抽吸细胞学检查,并结合腹腔积液取样检查,可明确诊断淋巴瘤。除肿瘤性淋巴细胞在肝脏内呈不同分布形式外,肝窦内常形成纤维蛋白血栓,并伴发多灶性缺血性坏死,此类病变可导致肝酶活性升高。肝脏、脾脏及骨髓中的巨噬细胞和淋巴细胞可能出现红细胞吞噬现象,提示一定程度的噬血细胞综合征;该综合征与组织细胞肉瘤的鉴别可能具有挑战性。

弥漫性肝脏受累及明显黄疸的存在会增加化疗风险,因为其可能影响药物代谢(包括生物活化延迟、解毒及清除受阻),并增加肿瘤溶解综合征的发生风险。

一种罕见的侵袭性肝淋巴瘤特殊类型称为嗜肝细胞性淋巴瘤,由肿瘤性 γδ T 细胞(起源于脾脏)所致。在该类型淋巴瘤中,肝脏是肿瘤性浸润的唯一受累部位。 

其临床病理学特征较常见肝淋巴瘤类型更为极端,表现为 ALP 及总胆红素显著升高(>20 倍),并伴有符合弥散性血管内凝血的凝血功能障碍。嗜肝细胞性淋巴瘤的独特组织学特征在于其特异性的肝细胞受累模式,即除弥漫性肝窦隙浸润外,肿瘤细胞还可侵入肝索。在该部位,它们被包裹于肝细胞膜的内陷结构之中,这一现象称为细胞穿入现象 (emperipolesis)。在组织学切片中,退行性改变及坏死的肝细胞可能不明显。

小动物原发性肝脏肿瘤

与肝脏转移性肿瘤相比,原发性肝脏肿瘤的发生率较低,其组织学来源主要包括上皮性癌、类癌、肉瘤以及血液淋巴系统来源的肿瘤。肝脏转移性肿瘤可由多个内脏器官的原发肿瘤发生转移形成,也包括多中心型淋巴肉瘤累及肝脏的情况(参见肝淋巴瘤)。可能无任何临床病理学特征提示肝脏存在转移性肿瘤。

原发性肿瘤多见于老年动物(>9 岁),可为良性或恶性。犬最常见的原发性肝脏肿瘤为肝细胞癌;而猫最常见的原发性肝脏肿瘤包括胆管腺瘤和胆管癌,以及囊腺瘤(通常不被视为真正的肿瘤),后者多见于老年猫。其他肿瘤类型包括犬的血管肉瘤、类癌及肉瘤;猫的淋巴瘤及骨髓增殖性疾病;以及较少见的平滑肌肉瘤、胃肠道间质瘤和骨髓脂肪瘤。

肝细胞癌

肝细胞癌在犬中最为常见,但在猫中亦可罕见发生。诊断可能起初是因为触及腹部肿块或发现 ALT、ALP 或 γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 活性持续升高而展开。少数情况下,这类占位性病变是在引发致命性腹腔大出血时才被确诊‌。

X 光片检查可显示大的肿块性病变或坏死性肿瘤核心内的含气脓肿。超声检查对肿块性病变的检出更为敏感,并可区分单叶与多叶受累情况。小型肝细胞癌在超声检查中可表现为低回声、高回声或混合回声。然而,部分肿块体积较大,使其难以清晰区分肿瘤对邻近脏器及血管的压迫或侵袭。

肝细胞癌可表现为三种形式:在某一肝叶形成单个大型肿块并可伴或不伴其他肝叶的小肿块(巨大型);多个肝叶内分布的独立结节(结节型);或在全肝弥漫性浸润而无明显离散结节(弥漫型)。

结节性和弥漫型肝细胞癌分别占所有肝细胞癌的 29% 和 10%,均累及多个肝叶,通常不适合手术切除。单发巨块型肝细胞癌约占犬肝细胞癌的 61%,这类病灶具备手术切除可行性,术后预后良好‌。累及肝左叶的肿瘤预后最佳。

肝细胞癌具有局部侵袭性,可向局部淋巴结转移,但向其他部位转移较为缓慢。犬肝细胞癌已描述多种组织学类型,包括(但不限于)实性型、透明细胞型、梁索型、血窦扩张型 (peliod)、假腺样型、硬化型及未分化型。

犬常见临床症状包括体重下降、食欲不振、发热及嗜睡;较少见的症状包括呕吐、PU/PD 以及癫痫发作(低血糖)。然而,犬在肿瘤达到巨大体积或形成坏死性肿瘤核心并导致严重腹腔出血之前,可能一直处于亚临床状态。腹部触诊时可能触及肿块,并伴有明显疼痛。腹腔积液不常见。

实验室检查可提示非再生性贫血、红细胞小细胞性改变、血小板增多、ALP 及 AST 活性升高,以及高胆固醇血症。ALT 和 AST 浓度升高可能反映肿瘤对邻近正常组织的侵袭或中央肿瘤坏死,并可能提示预后不良。ALP 升高可能反映与类固醇生成增加相关(尤其是雄激素和孕激素)。低血糖可能由肿瘤体积过大或副肿瘤综合征效应所致。肺转移不常见。

应在送检标本上标记肿瘤边界,以评估肿块切除的充分性(是否达到无瘤切缘)。在犬和猫中,采用广泛切缘的肿块切除术可能具有治愈效果。建议在犬中对远离肿瘤区域的肝组织进行活检,因为既往存在的发育异常灶可能预示肿瘤复发的可能性。发现发育异常灶后,应加强超声及临床病理学监测(如 ALP 或转氨酶活性的突然升高),以监控肿瘤复发。

肝细胞腺瘤与腺瘤样增生或发育异常灶

肝细胞癌与肝细胞腺瘤的鉴别可能较为困难,需综合判断发育异常的程度并评估其组织学特征。与肝细胞癌类似,肝细胞腺瘤也可能在未受累肝叶中伴有显微镜下的发育异常灶。肝细胞腺瘤及发育异常灶在伴有非典型肾上腺增生并雄激素或孕激素水平升高的犬中更为常见。两种病变常伴随肝酶活性升高(主要为 ALP 升高,转氨酶变化较轻)。

与单一肿块性病变不同,在同一动物的单份活检样本或多份活检中,常可见多个发育异常灶。怀疑发育异常灶发生了肿瘤性转化。

与肝细胞癌类似,肝细胞腺瘤也可能因生长超过其中心血供而发生中央坏死,形成坏死性核心,并可能成为脓肿形成的病灶。肿块性病变也可能发生破裂并导致严重腹腔出血。肝细胞腺瘤通过广泛切除通常可治愈,但在伴有发育异常灶的犬中仍可能复发。应在送检标本上标记肿瘤边界,以便通过显微镜评估肿块切除的充分性(是否达到无瘤切缘)。

胆管腺癌

胆管腺癌的分类不一致,包括胆管细胞癌、腺癌或肝细胞腺癌。它们是猫最常见的原发性恶性肝脏肿瘤,可起源于肝内或肝外胆管、胰腺或胆囊。侵袭肝脏结构的胰腺腺癌在猫中也较为常见。可能需要进行免疫组织化学染色,以明确判定组织来源(胆管上皮来源还是肝细胞来源)。胆道囊肿在肉眼检查时可能被误认为原发性胆管腺癌。

临床症状通常包括厌食、嗜睡及呕吐,部分猫可出现黄疸。许多猫基于既往生化检查结果提示有既往肝病史;组织学上,该慢性肝病表现为非化脓性胆管性肝炎(胆管肝炎)。可能可触及肿块或肝脏明显增大。ALT、AST、ALP 及 GGT 活性升高,以及胆固醇和胆红素浓度升高均较为常见。

然而,部分患胆管腺癌的猫可无任何临床症状或实验室检查异常。在与胆总管及胆囊相关的肿瘤病例中,部分猫可见胆道梗阻,但并非所有病例均存在该表现。

腹部 X 光片检查可显示破坏肝脏轮廓的肿块性病变。超声检查通常可清晰描绘肿块性病变及其大小和肝叶位置,并可评估是否存在胆道系统和/或胆囊梗阻。

部分猫可出现腹腔积液及癌性播散。

对于位于肝门以远胆道结构相关的肿瘤性病变以及与胆囊相关的病变,可行外科切除。累及胆总管的肿瘤性病变可通过以下方式进行姑息治疗:经奥迪括约肌置入支架至十二指肠(猫耐受性较差),或通过外科手术建立胆道分流。

尽管存在完全性胆管阻塞,但部分猫在未行手术的姑息支持治疗下仍可存活数月。然而,长期预后较差。胆管腺癌转移灶多见于区域淋巴结、腹膜及肺。

淋巴瘤

犬猫肝脏中最常见的血液淋巴系统肿瘤为淋巴瘤;其可为原发性或转移性(来源于原发性肠道病变或多灶性疾病)。其他骨髓增殖性疾病及肥大细胞肿瘤亦可累及肝脏,尤其在猫中更为常见。浸润性肝淋巴瘤患病动物在临床病理学方面可能仍无明显异常,除高胆红素血症及肝肿大外。超声检查有时可能无法识别肝脏的结构性改变,亦可能漏检结节或肿块性病变。

腹腔积液可继发于压迫性肝内窦前性和窦性门静脉高压。通过采集腹腔积液标本并进行肝脏细针穿刺抽吸,可进行细胞学检查,从而有助于确诊淋巴瘤。在进行其他诊断检查之前,应首先对外周血进行检查,评估其中是否存在肿瘤性淋巴细胞。

由肿瘤性 γδ T 淋巴细胞引起的肝淋巴瘤为一种高度侵袭性类型,即嗜肝细胞性淋巴瘤。

骨髓脂肪瘤

骨髓脂肪瘤是一种良性肿瘤,由成熟脂肪细胞和造血组织成分共同组成。其细胞组成与骨髓中的细胞成分高度相似。骨髓脂肪瘤多于腹部超声检查时偶然发现,其典型超声特征包括明显高回声、边界清晰,且病灶通常较小。

穿刺细胞学检查可轻松显示其细胞特征。除非压迫大型血管或胆道结构,否则这些病变通常无需手术切除。

小动物转移性肿瘤

转移性肿瘤是指恶性肿瘤由其原发部位播散并转移至身体其他部位所形成的继发性肿瘤性病变。

在犬中,最常发生肝脏转移的原发肿瘤包括淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、嗜铬细胞瘤、肠癌、甲状腺癌、纤维肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、肥大细胞肿瘤及移行细胞癌。猫发生肝脏转移性肿瘤的情况较少见,但可发生肝转移的原发肿瘤主要包括胰腺癌、肠癌、肾细胞癌、肥大细胞肿瘤以及淋巴瘤。转移性肿瘤多表现为多灶性病变;然而,在转移早期,肿瘤细胞可能仅存在于血管和淋巴管系统内。

肝脏转移性肿瘤的临床表现既可为非特异性症状,亦可表现为肝脏相关症状,其临床特征与原发性肝胆系统肿瘤相似,常见表现包括厌食、体重减轻、呕吐、PU/PD 以及不同程度的高胆红素血症。肝脏转移性肿瘤更易伴发恶性腹腔积液。神经体征可能提示脑内转移性病灶,相关临床表现易被误诊为肝性脑病 (HE)。

常规血液学检查及血清生化检查所见异常可能较轻微。患病动物可发生非再生性贫血,然而白细胞计数及白细胞分类通常无一致性的异常变化。当肿瘤浸润肝窦时,可因对红细胞产生剪切作用而出现裂红细胞。患有肥大细胞肿瘤或淋巴瘤的动物可发生嗜酸性粒细胞增多,其中以猫更为常见。肝酶活性可保持正常,也可出现不同程度的升高。部分病例可出现低血糖,其发生机制可能与肿瘤负荷较大导致葡萄糖消耗增加有关,也可能与副肿瘤性胰岛素样效应有关。

在犬类中,转移性肿瘤较原发性肝脏肿瘤更常出现高胆红素血症及 AST 升高。虽然 X 光片检查表现变化较大,但超声检查可有效区分病变是局限于单个肝叶或累及多个肝叶,还是表现为弥漫性浸润性病变。然而,确诊仍需通过肿块病变的细针穿刺抽吸细胞学检查或组织活检。若仅累及一个肝叶,则建议手术切除。若确诊为淋巴瘤或肥大细胞增多症,实施适当的化疗方案有助于延长患病动物的生存期。

对于形成界限清晰肿块的肝血管肉瘤,推荐首先实施手术切除作为首选治疗,并于术后进行辅助化疗。目前缺乏关于犬肝血管肉瘤预后及生存期的专项研究,尚未明确手术减瘤或化疗是否能够改善其生存期。手术的主要作用是作为姑息性治疗以控制活动性出血,但对于大多数肝脏受累的患犬,手术并不能显著改善长期生存预后。

出现肉眼可见转移灶的患犬预后最差,其中位生存期为 68~136 天。已有多种联合化疗方案应用于犬血管肉瘤的治疗研究。对于接受切开活检或切除活检的患犬(研究对象包括各部位血管肉瘤,而非仅限于肝脏),中位生存期可达 145~250 天。

一项前瞻性随机临床试验比较了游离多柔比星与聚乙二醇化脂质体包封多柔比星(PEG 化脂质体多柔比星)治疗脾血管肉瘤患犬的疗效(每组 17 只犬)。结果显示,两种治疗方案在生存期方面无显著差异。聚乙二醇化脂质体包封多柔比星治疗过程中,不良反应发生率更高。

另一项临床研究采用多柔比星、达卡巴嗪及长春新碱联合化疗方案治疗晚期非皮肤型血管肉瘤患犬。纳入对象为 Ⅱ 期和 Ⅲ 期不可切除的血管肉瘤病例。具体给药方案为:第 1 天给予多柔比星联合达卡巴嗪,第 8 天和第 15 天给予长春新碱;每 21 天重复 1 个治疗周期,最多完成 6 个周期,或直至疾病发生进展。在该项包含 24 只患犬的临床研究中,联合化疗的总客观缓解率为 47.4%,其中 5 只犬达到完全缓解,4 只犬达到部分缓解。肿瘤进展时间中位数为 101 天,中位生存期为 125 天。值得关注的毒性作用包括血液学毒性和胃肠道不良反应。