钩端螺旋体病由钩端螺旋体属 (Leptospira) 螺旋体细菌引发。北美地区马最常见致病血清型为波摩那型、流感伤寒型。临床表现包括流产、肾衰竭和复发性葡萄膜炎。可通过血清学、免疫组化或 PCR 检测进行诊断。急性感染可使用抗菌药物,但抗菌药对复发性葡萄膜炎无效。波摩那型钩端螺旋体灭活疫苗可预防菌血症发生。
钩端螺旋体病由革兰氏阴性螺旋体钩端螺旋体属细菌引发。当钩端螺旋体定植于易感马匹的黏膜上,导致其出现菌血症时,即发生钩端螺旋体感染。菌血症使病原体侵入肾脏、胎盘、胎儿和眼睛等营养器官。菌血症可持续数天,并可引起持续发热,但很少有临床症状,除非发生肾衰竭或流产。
马钩端螺旋体病流行病学
在美国和加拿大,肯纽威基波摩那型问号钩端螺旋体 (Leptospira interrogans)、流感伤寒型为马钩体病首要致病血清型。
马群体总体感染率暂无准确统计,但血清学数据表明,动物暴露接触比例远高于临床发病比例。在美国和欧洲,马匹布拉迪斯拉发型抗体检出率极高,但北美未见该血清型造成马临床发病的确诊病例。学界认为布拉迪斯拉发型钩端螺旋体为马宿主适配型血清型,因此感染后无明显症状;但与其他物种宿主适配血清型不同,马匹接触后会产生显著血清抗体应答。
马钩端螺旋体病临床表现
问号钩端螺旋体 (Leptospira interrogans) 波摩那型所致流产,在钩端螺旋体流行地区的母马细菌性流产中可占较高比例,尽管其发病率在不同年份间存在较大波动。流产年度波动成因尚不明确,推测与气候相关:晚秋、初冬气温偏高、雨水偏多年份流产病例显著增多。
北美绝大多数钩体流产由肯纽威基波摩那型诱发,流感伤寒型、哈德焦型也有相关病例报道。臭鼬、浣熊、赤狐为肯纽威基钩端螺旋体属波摩那型天然储存宿主。流产多发生于妊娠 9 个月后;极少数胎儿足月产出,但出生即表现钩体病临床症状。部分宫内感染幼驹出生外观健康,初乳前血清即可检出钩端螺旋体属波摩那型抗体,提示胎儿免疫系统已清除病菌,未出现重症损伤。
大体剖检病变:胎盘水肿、绒毛膜坏死灶、非子宫颈星区胎盘炎。镜检病变:胎盘组织坏死、钙化;胎盘病变可继发母马羊水过多。胎儿肝脏大体病变:弥漫黄染;镜检为多灶性肝细胞坏死、巨细胞性肝病。流产胎儿肾脏可见肾小管坏死、间质性肾炎;脐带炎症(脐带炎)大体表现为弥漫黄褐色变色。流产母马在流产当时通常表现出极高的钩端螺旋体抗体滴度;尽管存在明显个体差异,其流产后尿液排菌时间往往可达 2-3 个月。
少数情况下,波摩那型可造成马匹发热、急性肾衰。肾小管间质性肾炎引发肾脏肿大,尿检可见血尿、脓尿,镜检无明显细菌。在极少数情况下,多匹断奶驹或一岁马感染后可出现发热及急性肾衰竭。确诊肾衰时血清抗体滴度普遍显著升高。
北美成年马感染问号钩端螺旋体波摩那型,以及欧美马匹感染基氏钩端螺旋体流感伤寒型,最主要的临床结局均为马复发性葡萄膜炎 (ERU)。ERU 属于免疫介导性疾病,机体产生针对钩端螺旋体特定抗原(LruC 外膜蛋白)的抗体,与晶状体、角膜、视网膜组织发生交叉免疫反应。大量 ERU 患马房水/玻璃体中可检出钩端螺旋体活菌。房水内波摩那型抗体浓度远高于血清滴度,提示眼部存在持续性抗原刺激。即便眼部抗体高滴度,菌体仍可存活,说明眼部缺少清除细菌的免疫细胞与分子(如补体),存在类似中枢神经系统的免疫豁免机制。反复发作机制推测:分子模拟诱发 Th17 自身免疫应答,伴随分子内、分子间表位扩散,或两种机制共同作用。
遗传因素可能参与发病过程,这有助于解释为何仅有部分钩端螺旋体感染马会发展为葡萄膜炎。阿帕卢萨马、温血马存在遗传易感倾向,ECA1 染色体 MHC 标记、ELA 1 类分子、ELA Ⅱ 类微卫星标记与发病高度相关。患有钩端螺旋体相关性葡萄膜炎的温血马,常在成年早期首次出现 ERU 的临床表现。
ERU 在普通马群中的整体发病率不明,但有报道提示至少 1% 马匹一生中会发病。部分 ERU 病例与钩端螺旋体感染无关,存在地域差异。部分地区超 50% 的 ERU 病例存在眼部持续钩端螺旋体感染。钩端螺旋体相关性葡萄膜炎可引起角膜、前房和后房疾病。临床表现多样:角膜水肿、眼底镜检查偶然发现的无症状视网膜病变,或反复发作、进行性剧痛葡萄膜炎。眼球慢性病变可继发白内障、视网膜变性、青光眼。
马钩端螺旋体病诊断
钩端螺旋体性流产的最佳诊断方法是:对胎盘、脐带、胎肝或胎肾组织样本进行荧光抗体试验 (FAT) 或免疫组织化学检测。该类组织(相对于尿液)的 FAT 灵敏度、特异性接近 100%。肾病患马行肾脏组织银染检查的准确性较低,易出现假阴性或假阳性结果,这很可能与非致病性血清型的存在有关。因此,对于尿液、眼液和血液样本等液体评估,优先采用 PCR 检测。钩端螺旋体 PCR 检测基于对其表面脂蛋白的检测,该蛋白仅存在于致病性钩端螺旋体。
钩端螺旋体流产、急性肾衰马匹血清抗体滴度大幅升高;但复发性葡萄膜炎马匹血清滴度偏低甚至阴性,原因为感染局限、病程慢性化。急性问号钩端螺旋体波摩那型感染常诱发多血清型抗体升高(尤以黄疸出血型、布拉迪斯拉发型显著);但非致病血清型抗体滴度数周内快速下降,致病血清型滴度下降速度更缓慢。
速尿给药后采集尿液样本,可提升 PCR、暗视野镜检、细菌培养检出灵敏度。房水、玻璃体联合血清学、细菌培养、PCR 检测是确诊钩端螺旋体相关性葡萄膜炎的唯一手段。ERU 菌体多存在于玻璃体,房水检出率低,进而限制眼液 PCR 临床实用性。
马钩端螺旋体病治疗与预防
急性钩端螺旋体病全身使用恩诺沙星、青霉素、四环素类、氨基糖苷类抗菌药有效,但上述药物对复发性葡萄膜炎无效。根据报道,低剂量、无防腐剂的庆大霉素玻璃体腔注射可有效预防葡萄膜炎的发作。局部、全身免疫抑制剂为传统 ERU 标准疗法。
美国获批马用波摩那型钩端螺旋体灭活疫苗,用于预防波摩那型菌血症。由于可阻止菌血症的发生,理论上或可预防钩端螺旋体相关的流产、肾衰竭、葡萄膜炎。为使疫苗有效,必须持续维持保护性抗体水平。
CDC 将兽医和动物管理员列为钩端螺旋体病职业高危人群,建议减少、避免接触患病动物尿液。
波摩那型钩端螺旋体是否具有人畜共患潜力目前尚不清楚,但应被视为一种潜在的人畜共患血清型,其对人类公共卫生的重要性仍未明确。
关键点
北美马匹钩端螺旋体感染十分普遍。
问号钩端螺旋体波摩那型(肯纽威基型)和基氏钩端螺旋体流感伤寒型,是导致马匹绝大多数临床病例的主要病原。
典型临床症状为生殖道、肾脏和眼睛受累。